胆管恶性肿瘤胆管癌
胆管恶性肿瘤与胆管癌这两个词一般通用。原发性胆道肿瘤在美国每年每,人口中约有一例。这些恶性肿瘤的95%以上是肝外胆道系统的胆管癌(上皮腺癌)。这种癌在男性中稍多于女性(1.3：1.0)，通常殃及五十至七十岁的病人。
图1胆管系统在体内的位置
概论：
胆管癌的临床症状取决于肿瘤的解剖位置。肝门胆管癌(肿瘤位于左右肝管汇合处)的病人最可能出现黄疸﹐搔痒﹐腹痛﹐发热﹐体重减轻和/或进行性衰弱(图4)。周围胆管癌(肿瘤起源于肝内小胆管)的病人可能只出现不明显的腹痛﹐不可解释的体重减轻﹐衰弱﹐和日趋严重的疲乏。黄疸和搔痒可能要到病程的相当晚期﹐有节段性胆管梗阻时才出现。远端胆管癌(肿瘤涉及肝外胆管)的病人通常早期就有没有腹痛的黄疸和搔痒。这些病人的体格检查一般可触及扩大的胆囊(Couvoisier症象)。
症状
图4胆管癌的常见症状
胆管癌可能发生于原发性硬化性胆管炎的情况下而难以诊断。提示潜在癌肿的线索包括难以功能生化检查结果的突然恶化
解剖Anatomy
肝脏起源于腹胃系膜﹐肝脏只有后、上表面处于那个结构的外部。肝圆韧带和镰状韧带将肝脏与前腹壁相连。小网膜将它与胃相连﹐冠状和三角韧带将其与膈肌相连。肝脏的膈肌面光滑无特征﹐它与右肾﹐肾上腺﹐下腔静脉﹐肝十二指肠韧带和胃相接触的脏层面有一系列凹陷(图5)。
图5.正常胆道解剖及其周围结构
肝脏可以从血供﹐肝细胞﹐Kupffer细胞﹐和胆汁通道的角度被认识。肝脏从门静脉和肝动脉接受血供﹐前者提供总共mL/min中75%的流量。每支血管的小分支(终末门微静脉和终末肝微动脉)在门管三联体进入每一腺泡(图6)。汇入的血液然后进入肝血窦﹐在肝板和肝细胞之间交换营养物质。肝静脉将所有输出血液注入下腔静脉﹐肝脏还有负责其汇流的淋巴。
图6A﹐组织切片显示放大的门管区；B﹐肝小叶实质细胞﹐或称肝细胞组成了器官的大体﹐并进行复杂的代谢过程。肝细胞执行了肝脏在代谢中的中心作用。这些细胞的功能包括胆汁的形成和分泌﹐碳水化合物稳定的调节﹐脂质的合成和血浆脂蛋白的分泌﹐胆固醇代谢的控制﹐尿素﹐血清白蛋白﹐凝血因子﹐脢以及无数种蛋白的形成。肝脏还辅助药物和其他外来物质的代谢与解毒。
细胞覆衬了肝血窦﹐它是网状内皮系统的一部分﹐辅助过滤细小的外来颗粒﹐细菌﹐以及消化道的毒素。它们还涉及肝脏内的免疫功能。
胆汁通道起始于由肝细胞组成的胆小管。这些微绒毛覆衬的结构汇集为小叶内胆管和更大的肝管。在肝门外部﹐总肝管与从胆囊来的胆囊管汇合形成胆总管﹐并汇入十二指肠。
原发性硬化性胆管炎PrimarySclerosingCholangitis
溃疡性结肠炎(人中有一个)和原发性硬化性胆管炎(4-20%)病人有高胆管癌发病率(图7)。胆管癌的累计危险度在上述疾病诊断后的10年为11.2%。
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图7.
A﹐有原发性硬化性胆管炎的病人的Klatskin肿瘤(肿瘤位于肝管分支处)；B﹐相应的胆管造影(ERCP象)肝吸虫LiverFlukes胆管癌更常见于肝吸虫感染的高发地区(香港﹐泰国)。Clonorchissinensis和Opisthorchisviverrini之类的肝吸虫一般在人摄取生鱼后进入胃肠道。寄生虫经十二指肠进入宿主的肝内和肝外胆管。肝吸虫会导致胆汁淤积﹐炎症﹐胆管周围纤维化﹐和增生﹐最后发展为胆管癌(图8)。
图8A﹐
肝吸虫；B﹐肝内肝吸虫卵的显微镜图(经Sun等同意使用﹐Ann.Clin.Lab.Sci.﹐)胆囊结石Gallstones胆囊结石的大小﹐形状﹐和数目差异很大﹐可以发生在整个胆道内。胆管癌与胆囊结石之间的联系还不清楚。肝内胆结石可能导致胆汁流通的慢性堵塞﹐促使胆管的微型伤害﹐并与2-10%的胆管癌发生有关(图9)。先天性肝内胆管囊性扩张(Caroli病)和胆总管囊肿与胆管癌的发展密切相关。
图9
肝内胆结石导致的胆管扩张诊断实验室检查Laboratorytests
肝功能的生化检查可能显示高总胆红素和硷性磷酸脢的胆汁淤积情况。这种表现对胆管癌没有特异性﹐可能发生在任何胆汁流程受阻的病人中。血胆红素和硷性磷酸脢的水平一般与胆管梗阻的程度和时间长度相关。血清胆红素水平的波动可能反应了不完全梗阻以及其中一支肝管的受累。
CEA和CA19-9癌胚抗原(CEA)和CA19-9是胃肠道恶性肿瘤非特异性标志的血液检查。这些试验通常只是在40%胆管癌的病人中呈阳性。
甲胎蛋白(AFP)
甲胎蛋白是一般用于检测肝胆恶性肿瘤标记的另一血液检查。胆管癌病人的这项检查结果一般增高﹐但增高的程度不如肝细胞癌病人。
图象检查ImagingStudies
超声波Ultrasound
腹腔超声波是一个完全没有疼痛﹐非创伤性的检查。检查不需要特殊准备﹐尽管病人至少六个小时禁食后检查在技术上更容易。腹部超声波通常是对怀疑有胆管癌病人进行图象检查第一步骤。肝门胆管癌病人中超声波显示双肝内胆管﹐以及左右肝管的扩张。少数情况下﹐肿瘤本身可以呈现为在扩张的胆管远端的低回声(减低的回声密度)或高回声(增高的回声密度)圆形肿块。如果腹腔超声波显示肝内导管的局部扩张或一叶肝内胆管分支的孤立扩张﹐则可怀疑周围胆管癌。周围或肝门胆管癌梗阻处远端的胆管(肝总管和胆总管)都不会扩张。肝门胆管癌病人和左右肝管都完全梗阻的病人因为没有胆汁流出肝脏﹐其肝外胆管和胆囊都呈现排空现象(塌陷)。远端胆管癌病人的超声波显示为扩张的肝内和肝外胆管﹐并有胆囊显着的增大。周围性的肿瘤能引起胆管系统节段或小叶性梗阻。其余肝脏的胆汁流通仍然存在。周围胆管癌病人的肝外胆管以及胆囊呈正常状(充满胆汁)。
腹部超声波还能探测肝内单个和多个不同回声的圆形转移性病灶。
计算机断层扫描CT
计算机断层扫描能探测与扩张的胆管有关的低密度肿块病灶(图10和11)。如同腹部超声波﹐计算机断层扫描根据肿瘤的位置以及梗阻的水平和程度显现不同的图象。肝门肿瘤会导致肝内两支胆管的扩张。远端肿瘤产生肝内﹐肝外胆管和胆囊的全部扩张。周围胆管癌可能以累及肝叶的萎缩﹐形状变小以及肝内小胆管最少程度的扩张而出现。与高血供的肝细胞癌相反﹐胆管癌通常为低血供﹐比肝实质密度低或与之相当。计算机断层还能显示肝脏转移灶或淋巴结的出现﹐以及肿瘤向相邻器官的生长。
图10计算机断层(CT)显示肝门胆管癌
图11显示胆管癌的放射图象比较；A﹐计算机断层图象；B﹐胆管造影(ERCP像)。箭头指示肿瘤
核磁共振图象MagneticResonanceImaging
内窥镜诊断EndoscopicDiagnosis
胃肠道镜检能使医生直视并活检上消化道粘膜。镜检能看到食管﹐胃和十二指肠。肠道镜还能直视包括大段空肠和不同角度回肠的50%的小肠。镜检过程中﹐病人可试在咽部使用局部麻醉剂以防止呕吐。在这个操作过程之前也可以用一些止痛或镇静剂。病人取左侧位(图12)。
图12做内窥镜逆向胰胆管造影(ERCP)时病人的体位和房间设置
内窥镜逆向胰胆管造影ERCP内窥镜逆向胰胆管造影是一项使用光纤维内窥镜的内窥镜检查(图13)。检查是将一个侧视内窥镜送入十二指肠的第二部﹐造影剂在X线引导下从十二指肠大乳头注入胆管(图14)。然后进行X线摄片来观察胆管分支内造影剂的分布。内窥镜逆向胰胆管造影能显示梗阻部位远端肝外胆管的正常直径和结构以及梗阻部位近端扩张的肝内胆管(图15)。
图13
侧视内窥镜
图14A﹐B﹐做ERCP时十二指肠内内窥镜的位置
15A﹐B﹐ERCP技术；A﹐在内窥镜内向胆管内注入造影剂；B﹐正常胆管分支的胆管造影(ERCP图象)
胆管癌在ERCP上显示为充盈缺损和狭窄区域﹐以及梗阻水平的不规则边界(图16)。肿瘤的自发性出血可能产生ERCP上纵行的充盈缺损。这些血块如果不去除的话可能误导肿瘤真正的大小以及在胆管腔内延伸的程度。肿瘤组织的样本可以在X线引导下刷落细胞或活检而确立诊断(图17)。ERCP通常能显示梗阻远端的结构。ERCP可能不能判断完全梗阻的病人肿瘤近端胆管分支的情况。这组病人可能得益于经皮肝穿刺胆管造影。
图16ERCP技术；A﹐内窥镜内向有Klatskin肿瘤的胆管内注入造影剂；B﹐胆管造影显示肿瘤
图17胆管癌细胞刷活检；A﹐胆管造影；B﹐相应显示的细胞刷插管超声内窥镜EndoscopidcUltrasound超声内窥镜是结合内窥镜和超声波在消化道内取得图象。这项检查在病人有准备后进行(与上消化道镜检相同)。在给予局部麻醉剂或静脉镇静剂后﹐内窥镜经口进入胃。内窥镜然后由于胆总管和胆囊十二指肠和胃密切相邻﹐EUS被证明是对这些器官进行图象检查的有用工具。
(图18)。这项技术被用于胆道和胆囊肿瘤的分期。
图18A﹐内窥镜在十二指肠球部内的位置；B﹐相应的截面图；C﹐相应的超声波图象经皮肝穿刺胆管造影PercutaniousTranshepaticCholangiography经皮肝穿刺胆管造影是放射医生在X线指导下进行的一个创伤性检查。一根细针经肝脏进入周围胆管﹐然后通过细针注入造影剂并摄片而记录胆管分支的解剖。胆管癌病人的经皮肝穿刺胆管造影的发现与ERCP的发现相似(扩张的肝内导管﹐正常的肝外导管﹐梗阻水平不规则的充盈缺损狭窄)。如果胆管癌导致了胆管及其分支的完全梗阻﹐经皮肝穿刺胆管造影是检查梗阻近端结构的理想方法。这种情况下﹐梗阻部位远端的胆管可能不会在经皮肝穿刺胆管造影象上显现(图19)。
图19A﹐经皮肝穿刺胆管造影技术；B﹐相应经皮胆管造影图(插管置入后
血管造影Angiography
血管造影可以用于手术前的分期。它可以了解胆道梗阻的程度从而判断肿瘤的可切性和是否侵犯门静脉和/或肝动脉。这项检查可以发现血管鞘形成(表现为不规则边界的血管狭窄)﹐静脉堵塞(管腔完全消失)﹐还能帮助进行手术切除前解剖结构的描绘。血管造影是诊断肠系
膜血管疾病﹐门脉高压和胃肠道出血等的精确方法。
病人在血管造影之前可以先使用轻微的镇静和镇痛剂。造影检查过程中需对血压﹐心电图﹐氧饱和度﹐和足背脉搏的监护。穿刺处可能有轻微的不适﹐造影剂注入时病人会有烧灼感。这项检查可以在门诊安全进行。检查后观察几小时﹐病人即可行走﹐(和陪伴的人一起)回家。
治疗手术处理SurgicalManagement
胆道肿瘤的手术切除是胆管癌治疗的首选方法﹐因为它是能提供治愈的唯一选择。结果明显表明治愈这种疾病依赖肿瘤的积极切除﹐因而在过去的十年中手术手段越来越大胆。手术常涉及大块肝脏的切除﹐其目的是将肿瘤和引流胆管的彻底切除。手术的死亡率在有经验的外科医生手中极其低(局部切除接近于0%﹐有肝脏切除的少于10%)。手术治疗改善了生存率和生活质量。
手术治疗取决于肿块的位置。肝门胆管癌的治疗需要切除肝总管的分支。手术从探查腹腔开始﹐从而能检查肿瘤播散以及能被切除的可能。如果胆管癌似乎能被切除﹐需将胆囊游离并分离远端胆总管。然后仔细地向近端分离胆总管直至肿瘤以上的左右肝管也被分离。胆道的重建则在穿肝硅胶胆管支架上建立Rouc-en-Y肠袢的双支肝管空肠造口。如果胆管癌广泛侵犯肝的一叶而没有侵犯另一叶。可以切除被癌肿侵犯的肝叶或尾侧肝叶﹐然后进行单支(肝左叶或右叶切除时)﹐或双支(尾侧肝叶切除时)的肝管空肠造口(见图21和22)。
周围胆管癌的手术治疗与肝细胞癌相似﹐根据肿瘤的大小需要切除肝叶或肝节段(图20)。周FLASHDRIVE图20.手术切除；A﹐右肝叶切除；B﹐左肝叶切除；C﹐左肝叶广泛切除；D﹐右肝叶广泛切除；E﹐肝节段切除；F﹐锲形切除
远端胆管癌的手术治疗可以分为三组。位于肝外导管近三分之一的肿瘤﹐手术通常包括肿瘤切除以及随后的肝管空肠造口(图21和22)。
图21A﹐B﹐为切除肝外肿瘤的双支肝管空肠造口以及Roux-en-Y吻合手术技术
图22A﹐B﹐单支肝管空肠造口以及Roux-en-Y吻合和左肝叶切除手术技术对于肝外导管中间三分之一的肿瘤﹐手术的选择包括肿块切除加可能的一级端端导管吻合(较早期的小肿瘤)或肝管空肠造口(如果大部分肝外导管需要被切除)。
对位于胆总管远端的肿瘤﹐建议进行Whipple手术(如同壶腹部肿瘤)(图23)。
图23重筑消化道连续性的最终不同吻合形式的Whipple手术：肝管空肠造口﹐十二指肠空肠造口﹐和胰空肠造口
即使是晚期肿瘤﹐手术还是胆管癌的主要治疗方法。胆管肿瘤是否能切除以及病人的生存率取决于肿瘤的位置和发病时肿瘤的扩散程度。有外科﹐肿瘤科﹐内窥镜专家﹐介入放射医生以及支持人员医院的生存率较高。肿瘤位置越远端﹐所报导的切除可能越大(50%的周围胆管癌对56%的肝门肿瘤对91%的远端肿瘤)。周围﹐肝门和远端胆管癌切除后的五年存活率分别为44%﹐11%﹐和28%﹐中位生存期分别为26﹐19和22个内窥镜处理EndoscopicManagement内窥镜胆道扩张可以作为对不适合手术病人缓解黄疸的最终姑息手段﹐或作为手术干预之前的一项措施。这个操作需要用侧视内窥镜了解胆道情况﹐并通过导线放置充气气囊和一系列内窥镜扩张器。许多情况下﹐在扩张或放置支架之前先进行胆道括约肌切开(图24)。扩张成功以后﹐可以在胆道内放置塑料或自扩性金属支架(图25和26)。塑料内支架的直径更小(在7.0-11.5French范围)﹐更容易被堵塞。塑料支架应定期经内窥镜更换(一般每8-12星期)。在胆道完全梗阻的病例中﹐内窥镜导线不一定能经过堵塞部位。这种情况下﹐更适合使用经皮肝穿刺的方法。
FLASHDRIVE图24.A﹐B﹐C﹐内窥镜胆管括约肌切开技术
FLASHDRIVE图25.A﹐B﹐C﹐内窥镜气囊扩张和塑料胆道支架放置技术；A’﹐B’﹐C’﹐相应的胆管造影FLASHDRIVE图26.A-D内窥镜气囊扩张和自扩性金属支架放置技术；A’﹐B’﹐C’﹐相应的胆管造影放射处理RadiologicManagement经皮经肝姑息性胆道扩张由介入放射医生进行﹐它需要经皮肤穿刺周围胆管并放置12-16French多聚体插管。肝门胆管癌有左右肝管都梗阻的病人﹐如有可能﹐需要分别经皮肤在左右胆管系统内插管并经梗阻部位进入十二指肠(图27)。这些支架使胆汁汇流进入十二指肠。经皮肤的多聚体胆道支架一般需要定期置换以防止堵塞和感染并发症。经皮自扩性金
属支架使不能手术的胆管癌病人的已肯定的姑息治疗手段(图28)。图28左右经皮自扩性金属支架在肝门肿瘤周围重筑其功能
其他治疗途径OtherThreapeuticApproaches
目前﹐还没有化疗手段被证明能肯定地改变胆管癌病人的病程结果。此外﹐体外放射治疗没有显示其疗效。放射治疗后的长期生存者的报导显示有些个体可能得益于治疗﹐但有着显着的并发症(十二指肠炎﹐胆管狭窄﹐十二指肠狭窄)。间质或手术时的放射显示了令人鼓舞的结果。体内或近距放射治疗可能作为手术后的辅助治疗或作为与胆道-肠道搭桥相结合的姑息治疗方法。这些治疗的潜力还需更深入完整的研究。
对于不可切除的胆管癌﹐治疗的策略是通过放置肿瘤内支架和施行胆道绕道而改善胆汁淤积。这些操作不会影响肿瘤生长﹐也不清楚是否能改善生存。但是﹐胆汁淤积的改善确实能改善疲倦﹐腹泻﹐厌食﹐搔痒﹐黄疸﹐和睡眠状态等症状﹐因而改善生活质量。由于手术的早期病残率和30天死亡率都显着比内窥镜/经皮肤引流高﹐这种介入技术更为优选。
不管狭窄的类型如何﹐这些病人可以有84-96%放置内支架的成功率。BismuthI和II型狭窄可以有69-91%的引流成功率﹐BismuthIII和IV型肿瘤可以有15-73%的成功率﹐并有分别为与此相关的和65天的中位生存期。放置永久性金属内支架能改善梗阻率﹐减少治疗性干预的次数﹐但不减少中位生存时间。
化疗和放疗(外照射放射和I短距离放射治疗)被用于降低肿瘤生长的速度﹐但是﹐目前还没有随机前瞻性的研究来评估这些治疗的疗效。一项比较内窥镜姑息性支架放置与支架放置结合放射治疗的回顾性研究显示中位生存期没有明显差异。化疗的调查应其包括了不同的肝脏恶性肿瘤和治疗方式而无法解释。对于不可切除的胆管癌病人﹐另外的放疗或化疗是否有益还是一个现存的问题。
光动力治疗(PDT)是一种选择性破坏肿瘤组织的新治疗方法。光敏剂被病人接受后能选择性地被肿瘤组织保留。光敏剂在其自然状态下无毒﹐但是﹐在由一个特定波长的光激活后﹐光敏剂具有细胞毒性﹐能产生局部组织破坏。光敏剂至今所见的相关副作用是光毒性作用﹐在接受光敏剂后一般持续4-6星期。
动物和人体中试研究显示﹐使用血光动力治疗后﹐肿瘤体积的减少可高达60%。一项用胆道PDT治疗内支架放置失败﹐不可切除的胆管癌(BismuthIII和IV型肿瘤)的试验﹐显示了血清胆红素水平和生活质量计数的显着改善﹐并有着0%的30天死亡率和天的中位生存时间。其他有关PDT治疗对已放置内支架的不可切除的肝门肿瘤疗效的调查显示了91%的六个月生存期。96%的病人有胆汁淤积和生活质量的改善。没有不良副作用的报导。
PDT成为不可切除的胆管癌的一个可喜的治疗途径﹐它结合了治疗胆汁淤积和减小肿瘤生长的目的。但它在生存时间上的有益作用还有待随机﹐对照试验的证实。
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