IgG4相关性腹膜后纤维化听课笔记

----北医三院风湿免疫科刘湘源

IgG4相关疾病与腹膜后纤维化的关系，相互有叠加，不是所有的IgG4相关疾病都是腹膜后纤维化，也不是所有的腹膜后纤维化都是因为IgG4引起的。

腹膜后纤维化的概述

定义：是一类病因不明、进展缓慢及少见的非特异性炎性病。病变特征:纤维组织在腹膜后腔沉积并包绕输尿管、大血管、胆管及腹膜后腔其他脏器，其中以输尿管周围纤维化所引起的肾盂积水和肾衰最常见。

分类：特发性和继发性两类。原发性病因不明确(占68％)，多数学者认为是一种自身免疫性或过敏性疾病，部分与IgG4相关(占21%)。

病因：1.继发性：1）恶性肿瘤:国内居首，其中胃肠道肿瘤占38%；2）感染:结核、梅毒和霉菌等，憩室炎和阑尾炎等；3）腹部动脉瘤，输尿管肾损伤，放疗后及化疗后。2.药物(国外为主)：1）甲基麦角丁醇酰胺、羟甲丙基麦角酰胺、溴麦角隐亭；2）肼苯哒嗪、甲基多巴、氨基丙苯、芬那卡因、β2受体阻滞剂。

发病机制：1.慢性主动脉周围炎假说：与免疫反应有关，与淋巴回流受阻有关；2.免疫系统异常：有文献报道,90％以上患者有自身抗体；3.与自身免疫病有关：1）强直性脊柱炎,狼疮,硬皮病,韦格纳肉芽肿,动脉炎,类风湿等；2）组织内有大量形如纺锤体的巨噬细胞,其与多种巨噬细胞相关抗原产生反应,并在细胞表面表达CD45；3）IgG4相关。

IgG4相关疾病的概述

年首次发现高浓度IgG4硬化性胰腺炎，年提出IgG4-RD是全身性疾病，年IgG4-RD诞生。

IgG4在疾病中有哪些作用呢？

传统:IgG4是疾病产生的关键环节,但近年来此概念完全反转

事实上:IgG4可轻度下调炎症反应(与其他IgG亚类不同的是,其固定补体能力弱)

IgG4血清浓度不应作为疾病诊断标志、活动度评估标志与疗效观察指标(因约20%-40%已活检确诊IgG4-RD治疗前IgG4正常,且有3%-7%健康人也高)

定义：免疫介导的炎症伴纤维化疾病。累及多个器官：胰腺、肝胆系统、唾液腺（颌下腺、腮腺）、泪腺、腹膜后腔、淋巴结。

发病机制：B细胞激活，进入生发中心；B细胞增殖；体细胞突变、抗原表位转换、亲和力成熟；高亲和力、分泌抗体的记忆性B细胞和浆细胞离开生发中心，进入血循环。最新发现：传统:Th2细胞介导(可能因过敏性疾病混杂作用),但现在提出质疑；研究发现:Th2细胞因子增多只见于过敏病史者,且Th2为多克隆性,提示许多环境过敏原暴露（而非特定抗原）引发的疾病；现在:涉及B细胞、T细胞、浆母细胞、浆细胞、CD4+CTL、Tfh细胞互相作用,及与肌成纤维细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞互相作用,共同导致特征性组织病理学表现。

IgG4相关性腹膜后纤维化是两者的综合体。

病理的四大特征：1)淋巴/浆细胞浸润；2)闭塞性静脉炎；3)席纹状纤维化；4)IgG4阳性浆细胞浸润。

医院进行的关于IgG4相关性腹膜后纤维化临床研究告诉我们：这个疾病好发于男性，中老年为主，最常表现腰痛。常合并其他器官损害：常见于淋巴结炎、主动脉炎、泪腺炎及自身免疫性胰腺炎。且有近半数的患者有过敏史。病理多为大量淋巴细胞浸润伴淋巴滤泡形成，纤维组织增生，IgG4染色阳性。

中晚期临床表现：自双肾动脉向下至盆腔，以纤维化增生压迫产生多系统的压迫和梗阻症状：1）梗阻性尿路疾病，肾功不全；2）急慢性高血压(多因肾阻塞所致)；3)大肠和十二指肠梗阻(纤维性便秘,黄疸等)；4）腹腔内大血管梗阻(血栓性静脉炎,动脉供血不足)；5）内脏淋巴管梗阻。

实验室检查：血沉可升高；血象：白细胞可升高，血红蛋白降低；血尿素氮可升高；γ-球蛋白升高；肾功不全时，可有肌酐升高。血清IgG4升高是重要指标：血清IgG4≥mg/L——诊断标准之一，只有55%治疗前IgG4↑。当血清IgG41.35g/L时，诊断灵敏度和特异度分别是97.0%和79.6%。IgG4/IgG8%的诊断灵敏度和特异度分别是95.5%和87.5%。

影像学检查：1.静脉肾盂造影：1）肾积水及输尿管病变(一侧或双侧输尿管移位)的阳性率分别86.2%和69.2%；2）有诊断意义的是输尿管中段渐变细伴节段性狭窄；3）肿瘤或结石引起输尿管狭窄：无逐渐变细而仅有不规则狭窄。典型“三联症”--输尿管向内侧偏斜、外源性压迫及输尿管肾盂积水。2.腹部CT：1）显示纤维斑块优于MRI，板块样变的检出率很高；2）包绕腹主动脉涉及输尿管的软组织影，纤维斑块有对称性和连续性，并可有血管壁钙化，同时可有肾积水和输尿管扩张；3）增强扫描呈较浓的纤维组织征象。3.腹部核磁共振：1）早期:呈稍长T1稍短T2信号，动态增强扫描病变区早期强化；2）晚期:呈稍长T1稍短T2信号，动态增强扫描见病变区早期无强化,延迟期有轻度强化；3）有助于鉴别诊断和了解血流动力学改变(除淋巴结外，其他肿瘤在T2WI上均呈高信号)。4.PET：氟脱氧葡萄糖摄取明显。5.逆行插管：对输尿管中下段梗阻阳性率84.6%；6.B超:横切面及正中腹纵切面均可直接显示腹膜后纤维斑块，表现为腹主动脉前方及两侧被片状低回声包绕，还可观察尿路梗阻与肾盂积水程度。

诊断：1.有未明原因背痛、腹痛、腰骶部或下腹部钝痛者应考虑；2.主要依赖影像学和病理学：病检证实(开腹手术，在CT指导下穿刺)；3.满足IgG4相关性疾病的诊断标准；4.发现病灶，应重点排除肿瘤。

IgG4-RD诊断标准（年）：

1.1个或多个器官特征性地弥漫性/局限性肿大或肿块形成

2.血液学检查示血IgG4升高（mg/dl）

3.组织学检查显示

（1）大量淋巴细胞和浆细胞浸润,伴纤维化；

（2）组织中浸润的IgG4+浆细胞/浆细胞40%,且IgG4+浆细胞10个/HPF

确诊：1+2+3;可能：1+3;可疑：1+2

鉴别：肿瘤、干燥综合症、硬化性胆管炎、Castleman病、继发性腹膜后纤维化、肉芽肿性多血管炎、结节病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等。

治疗：

1.除诱因：由药物引起者停药后能消失；由炎症引起者则根据病因治疗

2.治疗均缺乏对照研究,是否需彻底清除纤维化斑块尚无证据，目前经验都基于病例报道，放疗疗效尚不肯定