IgG4相关性硬化性胆管炎诊疗进展
IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4-SC)是一类以胆管壁轮辐状纤维化为主和(或)伴有闭塞性静脉炎的自身免疫性疾病。IgG4-SC在男性中多见，男女比例为4∶1。
研究表明，在来自IgG4相关性胆管炎患者的胆汁样品中，Th2细胞因子水平显着增加，并在体外破坏紧密连接蛋白介导的胆管上皮细胞屏障。在IgG4相关性胆管炎患者的血液、组织中发现了大量丰富的IgG4＋的B细胞受体克隆，通过对IgG4-SC或自身免疫性胰腺炎(AIP)患者的B细胞克隆扩增和类别转换，发现某种特异性抗原参与诱导或维持疾病的炎症反应，然而，这种特异性抗原尚未被确定。
胰管弥漫性、不规则狭窄，狭窄胰管无梗阻或轻度扩张，胰腺段胆总管可见不规律狭窄
本文旨在对现有的关于IgG4-SC诊断和治疗上的研究进行分析。过去认为IgG4-SC是原发性硬化性胆管炎(PSC)的一种特殊类型。现在研究表明IgG4-SC与PSC的治疗方案完全不同，IgG4-SC对类固醇激素治疗敏感，而PSC对类固醇激素抵抗。IgG4-SC患者多伴Ⅰ型自身免疫性胰腺炎(AIP)，独立的IgG4相关性胆管炎较少见。两者的激素治疗方案也基本一致。此外，免疫调节剂对于激素依赖或者激素难治性患者有效，支架置入术也在IgG4-SC的早期治疗中起作用。IgG4-SC需与胆道肿瘤、胰腺肿瘤以及原发性硬化性胆管炎加以鉴别，而其鉴别诊断也是IgG4-SC诊断上的一个难点。
一、IgG4-SC的诊断
年，日本IgG4相关性疾病研究委员会和肝胆管难治性疾病研究委员会制定了4条诊断标准：
(1)特征性的胆道影像学改变；
(2)血清IgG4水平高于正常上限(≥1.35?g/L)；
(3)同时合并其他器官的病变；
(4)组织病理学特征性表现：①标志性的淋巴细胞或浆细胞的浸润；②IgG4阳性浆细胞浸润(每高倍镜视野中IgG4阳性浆细胞10个)；③轮辐状纤维化；④闭塞性静脉炎。
尽管血清IgG4升高对IgG4-SC的诊断具有特异性及敏感性，但是不能仅仅依据血清IgG4升高来诊断为IgG4-SC。临床研究表明,?仅有70%确诊为IgG4-SC的患者出现血清IgG4升高，IgG4升高也可见于过敏性皮炎、天疱疮、一些胆胰的恶性疾病。若血清IgG4高于正常上限2倍则有利于与PSC或胆道肿瘤鉴别。对于已经出现典型临床表现，以及特征性胆胰管表现和胆管外受累的患者，尽管血清IgG4正常，仍应考虑诊断为IgG4-SC,?并行早期治疗。
根据胆管造影成像显示的狭窄部位将IgG4-SC分成4型：Ⅰ型，胆总管末端狭窄型，此型应与慢性胰腺炎、胰腺癌或胆管癌相区分；
Ⅱ型，广泛的肝内和肝外胆管狭窄型，此型易与PSC混淆；
Ⅲ型，肝门部胆管和胆总管下段狭窄型；
Ⅳ型，仅肝门部胆管狭窄型，Ⅲ型和Ⅳ型易与肝门部胆管癌混淆。
有报道腹部超声可用于诊断IgG4-SC。但目前缺乏大数据的临床试验来证实经腹超声对IgG4-SC有诊断价值。
内镜下逆行胰胆管造影：箭头所指即胆总管和肝内胆管狭窄
18F-FDG-PET/CT是一种核医学技术，能准确识别体内葡萄糖代谢升高的区域，有助于评估局部疾病程度和远处器官受累情况，还有助于与其他炎症性疾病或恶性肿瘤的鉴别诊断。18F-FDG-PET/CT不仅可以评估疾病进展及远处器官受累情况，还可以找到最佳的活检病灶，为穿刺活检操作定位。18F-FDG-PET/CT可用来指导治疗，也可以用来评估治疗效果。此外，18F-FDG-PET/CT的标准摄取值(SUV)可作为炎症活动的半定量指标。18F-FDG-PET/CT可监测IgG4-SC?的复发。综上所述，18F-FDG-PET/CT正成为一种新型检测手段。但是缺乏多中心临床试验证实其临床价值。
二、IgG4-SC的治疗
部分Ⅰ型IgG4-SC可自发性缓解，而Ⅱ~Ⅳ型的IgG4-SC自发缓解则不常见。目前IgG4-SC的治疗以药物治疗为主，类固醇激素类为IgG4-SC的一线用药已经成为全球共识，二线用药有免疫调节剂、B淋巴细胞抑制性药物，胆管支架可以在激素治疗前起到缓解症状的作用。
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激素治疗
类固醇激素治疗是IgG4-SC患者的标准治疗方案。系统性糖皮质激素诱导淋巴细胞非选择性凋亡，可显著缓解患者临床症状。激素治疗初期的目的在于减轻黄疸和腹部不适。
IgG4-SC多与自身免疫性胰腺炎合并存在，因此在类固醇激素的治疗上两者基本一致。关于对自身免疫性胰腺炎患者实施激素治疗的远期疗效，国际多中心研究表明,?患者病情缓解率达99.6%，显著高于其他对照组的缓解率(见表1)。年，医院通过临床试验，比较有无合并其他器官受累的IgG4-SC的治疗效果差异，研究表明，多器官受累的IgG4-SC对初始类固醇激素治疗的反应差。研究报道了1例IgG4相关性疾病累及心脏致心脏重构、左束支传导阻滞的病例，该案例首先应用了血管紧张素转换酶抑制剂、β受体拮抗剂等药物治疗，治疗无效后改行激素治疗，经过激素治疗后患者心脏重构得到逆转。虽然有研究者随后质疑了该例患者心脏疾病是否由于IgG4相关性疾病导致，但同样认为激素治疗有助于逆转心脏重构。
1.1激素治疗的指征：
(1)使用激素治疗前需明确IgG4-SC的诊断，完善组织学检查、内镜超声引导下细针抽吸或活组织检查、胆道刷检等，排除外胆管肿瘤以及PSC。
(2)几乎所有有症状的IgG4-SC病例都有激素治疗指征。
(3)所有出现阻塞性黄疸、腹痛、腰背部放射痛、胰腺外器官损伤症状的AIP患者。
(4)黄疸是激素治疗的最常见指征。
(5)合并胰外器官受累(如出现：腹膜后纤维化、间质性肺炎、肾小管性肾炎、肝或肺假瘤)都是紧急应用激素治疗的指征。
1.2激素治疗的方案：
关于IgG4相关性疾病的激素治疗已经达成国际共识。IgG4-SC的治疗可依照自身免疫性胰腺炎的激素治疗方案，即口服糖皮质激素，起始剂量每公斤体重0.5~0.6mg/d(或者30~40mg/d)，持续2-4周。有回顾性研究表明，激素起始剂量减至10~20mg/d亦可缓解病变，但是这一说法未得到前瞻性研究证实。激素冲击疗法，即大剂量的类固醇激素(泼尼松0.5~1.0g/d，静脉输入，3~5d)治疗可以快速地持续缓解病情。
在亚洲国家，通常在病情缓解后，逐渐减量，在几个月时间内减至最小维持剂量(泼尼松2.5~10mg/d)，以最小维持量持续治疗1~3年。相反，在西方国家，当病情缓解后，逐渐减量(通常5mg/周的减量速度)，直到完全撤药。
1.3激素维持治疗期：
维持治疗是否需要应用于所有IgG4-SC患者，这一观点存在争议，但是应用于多器官受累的患者则是得到一致肯定的。长期激素维持治疗能减少IgG4相关性胆管炎的复发。关于类固醇激素维持治疗应该持续多长时间，一项前瞻性研究发现，维持治疗3年后停止激素治疗的复发率高，因此提出需进行3年以上的长期维持治疗。
但也有报道提出，因存在类固醇相关并发症，维持治疗应在3年内停药。故激素治疗维持时间仍没有统一说法。但是对于激素治疗后复发的患者，应给予长期维持治疗。
1.4类固醇激素治疗对于IgG4-SC诊断作用：
临床上高度怀疑IgG4-SC，但没有完全满足IgG4-SC诊断标准的患者，鉴于IgG4-SC对激素治疗的高反应性，可以对这一类患者实施试验性激素治疗进一步确定IgG4-SC的诊断。试验性类固醇激素治疗可以有助于某些疑难病例的诊断。但是值得注意的是，并不能用试验性激素治疗替代其他病因诊断手段，并且只有在排除肿瘤等病因明确的疾病后才能开始使用试验性激素治疗。
然而，一些研究机构反对利用激素治疗来诊断IgG4-SC，特别是日本的机构。所以用激素试验性治疗的反应性来诊断IgG4-SC时，需客观地将激素本身的抗炎作用考虑进来。并且，由于肿瘤在激素作用下会加快进展，所以激素的试验性治疗应尽可能短期实施。
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免疫调节剂及单克隆抗体
免疫调节剂常作为IgG4相关性疾病的二线治疗药物。使用免疫抑制剂(如：咪唑硫嘌呤、吗替麦考酚酯、环磷酰胺)对于小部分人有效。激素依赖症状持续阳性的患者可用免疫抑制剂治疗。
已有学者提出使用霉酚酸酯作为难治性AIP患者的替代疗法。然而，迄今为止成年人群中的病例报道甚少。霉酚酸酯治疗AIP和IgG4-SC的首例病例报道表明，在患者的治疗中加入霉酚酸酯可良好耐受，但仍需维持每天11mg以上的泼尼松治疗。利妥昔单抗通过结合CD20，抑制B淋巴细胞生成，从而减少IgG4浆细胞的补充。一些症状得不到完全缓解的患者，或者对激素依赖、对免疫调节剂不耐受的患者可用利妥昔单抗。
有个案报道，一名自身免疫性胰腺炎合并胆管炎的患者，经过3年的类固醇激素和免疫抑制剂治疗，病情仍反复发作，并且持续的胆管狭窄需要内镜干预。该患者在使用单克隆CD20抗体后，可以完全停止激素的使用并且保持症状得到缓解。有病例报道，对于激素依赖和硫嘌呤难治性自身免疫性胰腺炎伴IgG4相关性胆管炎的患者，类固醇联合他克莫司治疗有效。然而也有一些回顾性研究却表明CD20单克隆抗体利妥昔单抗对治疗无效。利妥昔单抗的作用还处于研究阶段。
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免疫调节剂及单克隆抗体
熊去氧胆酸在慢性胆汁淤积中起了很多作用：(1)它可以增加胆汁流动；
(2)起到直接的细胞保护作用；
(3)通过置换来自胆汁酸库的具有肝毒性的内源疏水性胆汁酸，从而起到间接的细胞保护作用；
(4)免疫调节作用；
(5)影响细胞凋亡的作用。
熊去氧胆酸用于治疗硬化性胆管炎的剂量为每天12~15?mg/kg，并且常用于原发性硬化性胆管炎伴或不伴自身免疫性肝炎的治疗，而在IgG4-SC患者中的应用较少。临床试验表明，熊去氧胆酸对IgG4-SC的病情无改善作用。
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胆管支架
早期支架置入可有效缓解胆道梗阻，可以缩短激素的治疗时间和剂量，从而减小激素治疗的副反应。在激素治疗前，可先置入胆管支架，缓解梗阻性黄疸，一旦激素治疗有效再取出支架。在《中国实用内科杂志》上报道了1例自身免疫性胰腺炎合并IgG4相关性胆管炎患者，激素治疗始终无法缓解胆道梗阻症状，在置入支架后再使用激素治疗，患者症状明显缓解。此外，对于激素治疗不理想，尤其是纤维化晚期的IgG4-SC患者，或者肝门部及肝外胆管狭窄的患者，可在ERCP术下置入胆管支架。对激素治疗缺乏反应的IgG4-SC，胆管支架可以作为辅助治疗手段。另外，大部分黄疸的病人需要内镜下胆管支架置入。对于难以与恶性肿瘤区分的病例，可以先予以内镜下置入支架，缓解胆道狭窄导致的胆汁淤积。
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外科手术治疗
初始就接受手术治疗的患者大多是由于早期缺乏自身免疫性胆管炎的特征，或者根据临床表现诊断更倾向于肿瘤。外科手术治疗的目的主要是清除病灶(如：胰十二指肠切除)，对于无法切除的病灶则行缓解症状的吻合术(如：胃空肠吻合术、Roux-en-Y肝管空肠吻合术)，外科手术治疗不应作为IgG4-SC或AIP的首选治疗手段。临床对照试验结果表明，手术组中所有病人对手术治疗有效，术后肝功能恢复正常。治疗后复发情况来看，手术治疗和激素治疗后复发率差异并无统计学意义。
三、激素治疗后复发
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激素治疗后复发情况
IgG4-SC经激素治疗，撤药后复发率高达54%，肝门部狭窄的患者复发率高于末梢胆管狭窄的病人(65%对23%，P=0.02)。大部分复发出现在激素撤药或者减量的6个月内。
关于激素治疗后复发在AIP的治疗中研究较多。日本多中心调查发现：AIP患者激素治疗后复发率(24%，/)显著低于非激素治疗后复发率(42%，32/77，P0.01)，接受激素维持治疗的患者复发率(23%，63/)显著低于未接受激素维持治疗的患者(34%，35/)。韩国关于AIP的研究表明，接受激素维持治疗约6个月的患者复发率为33%(13/40)。在日本，为了预防复发，推荐低剂量激素维持治疗。但是并非所有患者都需激素维持治疗，并且有些患者在激素减量期或者激素维持治疗期也会出现复发。激素维持治疗需依照相应的指征，如：胰腺弥漫性扩张、血清IgG4水平升高、肝内外胆管狭窄。当患者影像学检查和血清学检查改善后，应在至少3年内停用激素，并且安排随访。
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复发的预测
对复发的潜在预测因子的单因素分析表明，胰腺外的疾病(包括IgG4-SC)可以预测疾病的复发(P0.01)。对IgG4-SC进行独立评估时，IgG4-SC的存在可以预测复发(P0.01)，但当IgG4-SC合并其他器官受累时则无预测意义(P0.05)，治疗期间血清IgG4水平的变化不能作为预测因子。综述性研究中表明，对于IgG4-SC患者，在类固醇治疗的过程中及撤退后，需要监测血清IgG4水平、生物化学、影像学及临床表现，仔细观察激素治疗的效果及疾病的复发。
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复发后的治疗
国际上还没有统一的治疗方案，目前认为激素重调或大剂量的激素使用对复发的IgG4-SC/AIP有效。在美国和英国，除了激素的剂量改变，对于复发的病人也会使用免疫调节剂(咪唑硫嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯)，特别是在发病早期使用疗效更佳，并且必须大剂量使用才有效果，如：咪唑硫嘌呤2.0~2.5mg/kg；吗替麦考酚酯mg每日2次,?确切疗效需多中心进一步研究。有病例报道，单克隆CD20抗体利妥昔单抗对复发有效，考虑可用来治疗复发性自身免疫性胰腺炎和胆管炎，此观点尚未通过临床试验证明。
四、展望
IgG4相关性疾病是一类累及多器官和腺体的疾病谱，多好发于亚洲人群，而IgG4-SC是其在胆道中的表现。近些年来，随着对该疾病认识的加深，临床上确诊为IgG4-SC的患者也逐渐增多。IgG4-SC的发病及治疗涉及多系统和多学科。关于其发病机制和治疗，还存在很多难题尚未攻克。本文收集了近些年关于IgG4-SC诊断和治疗上的证据进行分析，对现有IgG4-SC诊治方面的研究进行了探讨。
目前，在IgG4-SC的诊断上多采用年日本诊断标准，目前国际上认可的诊断手段有：血清学检查、胆管影像学检查、胆道的组织病理学检查。而IgG4-SC的其他诊断依据仍在探索中，如：腹部B超、18F-FDG-PET/CT等。已经有数据初步证实18F-FDG-PET/CT在IgG4-SC诊断上的作用，但是缺乏大量临床随机对照试验证实其准确性和敏感性。
18F-FDG-PET/CT若能早期诊断IgG4相关性疾病，将给这一类疾病治疗及预后带来很大益处。所以18F-FDG-PET/CT的进一步研究对临床实践很有价值。IgG4-SC的治疗国际上已经达成一致意见，即类固醇激素治疗作为一线治疗方案。但是病情稳定后是否需要一段维持期尚未达成一致意见，此外，维持期应该持续多长时间也尚未统一意见。由于无法排除疾病本身的进展因素，激素治疗与IgG4-SC复发之间关系也尚不明确。但是由于激素治疗后的高复发性，是否仍需要坚持使用类固醇激素作为一线用药，迫切需要国际前瞻性研究评估合理的治疗策略。有学者提出早期应用二线治疗方案和生物制剂(CD20单克隆抗体)预防疾病复发和长期并发症。
然而，目前免疫调节剂在IgG4-SC中治疗的具体适应证、是否可作为激素替代治疗缺乏大量数据研究。如何预防或预测疾病复发以及复发后的治疗策略也将是以后一大研究方向。
文章来源：钟嫦，周晓东.IgG4相关性硬化性胆管炎诊疗进展.中国实用内科杂志:年3月第39卷第3期.
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