围术杂谈丨肝功能障碍患者,肌松药怎么用才
俞卫锋教授
中华医学会麻醉学分会副主任委员
上海交通大医院麻醉科主任
肝肾功能障碍患者围术期的病理生理状态变化具有一定的特殊性和复杂性。终末期肝病导致全身衰弱、多脏器功能障碍和酸碱、水电解质异常，影响麻醉药物的药代动力学和药效动力学特性。围术期对肝肾疾病的治疗措施和手术处理，增加了麻醉管理的难度。不同肌松药的应用也需考虑其药理改变所引起的起效时间、清除和代谢的变化，一般主张尽量使用不经肝脏清除的肌松药物，防止药物及其代谢产物蓄积。苄异喹啉类肌松药由于肝脏代谢较少，肝功能障碍对其影响较小。如顺式阿曲库铵0.1mg/kg，除了清除率和稳态分布容积略大外，其他药代动力学指标及肌松恢复情况与正常人相同。一、肌松药在肝功能障碍患者中的应用不同原因所致肝功能障碍如阻塞性黄疸、肝炎和肝硬化对肌松药代谢的影响不尽相同；肝移植由于需经历病肝、无肝及新肝等三个时相，其代谢与其它手术也有不同特点。（一）阻塞性黄疸阻塞性黄疸可使以胆汁排泄为主的肌松药的作用时效延长，但起效时间和恢复时间无明显改变。氨基类固醇肌松药及其代谢产物大都经胆管排泄，阻塞性黄疸时消除半衰期延长，临床作用时效可能延长；追加药物时间宜适当延长。有研究表明，罗库溴铵0.6mg/kg静脉注射后阻塞性黄疸患者起效时间未见明显延长，作用时效延长约50%，也有研究认为单次注射后黄疸患者作用时间并未明显延迟。重复用药罗库溴铵的作用时效可随重复次数增多而延长，有研究发现第四次追加罗库溴铵后作用时效延长约60%，第六次追加用药时可延长1倍。肝内胆管结石造成部分肝管阻塞无明显黄疸的患者，罗库溴铵TOF恢复至25%的时间无明显延长，但重复追加用药，同样可见到临床作用时间时间逐渐延长的趋势，提示此类患者即使肝功能正常，长时间反复用药，也有可能有蓄积作用。泮库溴铵用于阻塞性黄疸患者时，消除半衰期和清除分数为正常肝功能患者的两倍，神经肌肉阻滞时间延长。原因主要是分布容积和稳态分布容积的增大，分别为正常肝功能者的1.5~2倍。另外，也有研究认为肝外胆管阻塞所致血浆胆盐水平增高，可能抑制泮库溴铵的摄取和转化，也是清除分数降低的可能原因之一。阿曲库铵的消除不依赖肝肾功能，肝肾功能障碍时其在体内的消除并无明显变化，是肝肾功能障碍时较合适的药物。BionJF等对10例在ICU等待肝移植的暴发性肝炎的患者（其中有6例合并肾功能衰竭需行血液透析）阿曲库铵代谢进行了研究，观察时间38～h，发现其平均稳态清除率为8.6ml/（kg·min），TOF恢复到75%的时间为63min。阿曲库铵代谢产物N-甲基四氢罂粟碱有一定蓄积，但尚未达到临床引起中枢性症状的程度。（二）急性肝炎急性肝炎可使肝脏生物转化功能和胆汁分泌功能下降，需经肝脏代谢的药物在体内的消除可能受到明显影响。由于急性肝炎一般为手术麻醉的禁忌证之一，故临床麻醉急性肝炎时肌松药代谢资料较少。BlobnerM等发现急性肝炎模型大鼠维库溴铵作用时间是对照组的%，血浆清除率仅对照组的68%。而N-甲基精氨酸治疗则有助于提高P的活性和维库溴铵的清除率。MayerB等发现急性肝炎模型大鼠阿曲库铵的作用时间较正常大鼠有明显缩短，仅为正常大鼠的40%，其原因可能为乙酰胆碱受体的上调，及急性肝炎时阿曲库铵蛋白结合率的升高。（三）肝硬化药效学上，肝硬化患者由于药物分布容积增大，消除半衰期延长，血浆药物浓度消除速度减慢，首剂药量需求增大，相同剂量下插管条件下降。药代学上，主要从肝脏代谢的肌松药临床无反应期、肌松维持时间、恢复指数、蓄积作用都有较明显增加。部分依赖肝脏代谢的肌松药代谢也受到一定影响，而主要从肝外途径消除的肌松药代谢则无明显影响。氨基甾体类肌松药多经肝脏代谢，肝硬化时其代谢往往有较明显变化。有研究表明，肝硬化患者罗库溴铵插管时间较无肝硬化者延长近0.5～1倍，相同条件下插管条件为优的比率下降约30%。罗库溴铵临床肌松无反应期延长约60%，肌松维持时间延长约20%，TOF恢复时间延长约60%，恢复指数延长20%～%。和黄疸患者相似，追加用药临床作用时间可逐渐延长，追加用药次数越多，蓄积作用越明显。有研究表明，前3次追加用药临床作用时间延长不明显，但第4次追加用药后临床作用时间可延长50%，第6次加延长作用时间1倍。故临床应用时可适当增加初始剂量或适当延迟插管时间，追加用药时可适当增大给药间隔时间，减少用药量。罗库溴铵用于Child评分B或C级肝硬化患者，虽然分布容积增大，其消除半衰期减小，但其清除分数并无明显下降。苄异喹啉类肌松药如阿曲库铵及顺式阿曲库铵代谢不依赖于肝功能，肝硬化患者对此类肌松药临床作用时间无明显影响。但米库氯铵在肝功能降低患者的作用时间明显延长，这可能是由于血浆假性胆碱酯酶的来源减少和肝硬化后肝脏对美维松的降解速度减慢所致。（四）肝移植与普通手术不同，肝移植术中肌松药的代谢要经历无肝前期、无肝期及新肝期等三个时相。无肝期肌松药的代谢影响因素：①肌松药种类；②术前肝肾功能；③无肝期尿量；④出血量；⑤体温。肌松药在该类患者中应用时，应注意肌松药的代谢特点、术前肝功能状态和手术不同时相的代谢特点，合理用药。终末期肝病患者术前往往肝功能处于终末期，术前药物代谢速度减慢；无肝期肝脏缺如，药物代谢完全依赖肝外组织，代谢速度可能进一步减慢；新肝期待新肝逐渐发挥功能，药物代谢速度可逐渐恢复至接近或超过无肝期前水平。苄异喹啉类肌松药因不依赖肝肾功能，故其代谢影响不大。DeWolfAM等对14例终末期肝病患者行肝移植患者与肝肾功能正常患者的顺式阿曲库铵单次注射后的药代动力学进行了研究，结果发现前者分布容积增加约10%，清除分数亦增加约10%，但消除半衰期相似，TOF恢复到25%的时间、恢复指数亦无明显差异。FarmanJV等在肝移植术±80min时间里，阿曲库铵0.38±0.14mg/（kg·h）维持肌松满意，所需输注速度与肝功能正常者无显著差异。阿曲库铵在血中以霍夫曼降解和酯酶水解两种方式消除，适合于肝肾功能衰竭者应用。Farman等人在25例肝移植患者给插管剂量的阿曲库铵或维库溴铵或琥珀胆碱后，持续输注阿曲库铵维持肌松，维持剂量为0.38±0.14mg/（kg·h），与肝功能正常者需要量无差别。未发现与阿曲库铵有关的低血压和药物过敏反应等症状。药物需要量在无肝期减少，新肝开放血管后增加。Vigouroux等报道一例肝肾联合移植患者，阿曲库铵持续输注剂量和前一研究相当。Bion等人对10例因爆发性肝衰竭等待肝移植的患者研究，其中包括6例因肾功能衰竭而行血液透析的患者，在经过38小时至小时的持续输注阿曲库铵后，其药代动力学和药效动力学特性仍接近于正常人。证实阿曲库铵是适用于肝肾功能衰竭患者的肌松药。而Chow等人在小儿肝移植术后的研究提示，输注剂量平均为1.44mg/（kg·h），持续36.9小时后停止，TOF值恢复至0.75以上的时间平均为23.6分钟。提示在小儿肝移植术后需要进行机械通气并维持肌松者，阿曲库铵同样是合适而安全的。值得注意的是血中阿曲库铵的代谢产物N-甲基四氢罂粟碱的蓄积问题。动物实验发现，血中一定浓度的N-甲基四氢罂粟碱可以导致惊厥发作，但其致惊厥浓度差异在不同动物之间很大。曾有报道在小儿中因疏忽而过量给予阿曲库铵后血中N-甲基四氢罂粟碱浓度到达19μg/ml，但并未发现任何不良反应产生。N-甲基四氢罂粟碱的心血管系统作用可能有心动过缓和低血压。在严重肝脏病患者，N—甲基四氢罂粟碱血中浓度升高。Lawhead在15例成人肝移植患者进行输注阿曲库铵时测其血中N-甲基四氢罂粟碱浓度，无肝前期、无肝期和新肝期分别为0.40±0.18，0.50±0.22及0.43±0.16μg/ml，最高者为1.02μg/ml。Bion等人进行的研究提示，移植术前输注阿曲库铵后血中的N-甲基四氢罂粟碱蓄积浓度最高者为6.μg/ml，并未发现中枢神经系统并发症，而移植后其血中浓度随之降低。在术后小儿输注阿曲库铵后，其血中N-甲基四氢罂粟碱平均浓度为1.19μg/ml，低于移植术前值，并且也未发现有何相关的神经系统症状。近年来的研究发现，N—甲基四氢罂粟碱在脑内与γ氨基丁酸、阿片受体和烟碱型胆碱受体作用，可能有镇痛效果甚至神经保护作用，值得进一步研究。顺式阿曲库铵是阿曲库铵的同分异构体之一（顺式一顺式阿曲库铵）。由于在使用3ED95或更大剂量进行插管的时候，阿曲库铵的组胺释放特性有可能引起低血压，所以认为阿曲库铵不适合大剂量单次注射。而顺式一顺式阿曲库铵，所产生的组胺释放要弱得多，因此它被分离提纯出来供临床使用。在终末期肝病患者的研究提示，同阿曲库铵一样，顺式阿曲库铵的药代动力学特性与健康者略有不同。表现为分布容积可能增大，血浆清除率增加。然而单次注射2ED95后，其消除半衰期和临床恢复时间与健康者无差别。并且，其降解产物N-甲墓四氢罂粟的峰浓度要比阿曲库铵小得多，减少了潜在的神经系统风险。在6例持续输注顺式阿曲库铵的肝移植患者的观察中，维持T1/T0在10％的输注量为无肝前期1.5±0.4μg/（kg·min），无肝期1.7±0.5μg/（kg·min），新肝期1.9±0.4μg/（kg·min）。停止输注后，TOF值恢复至0.7的时间为50.2±7.1分钟。与肝功能正常者相比，似乎维持所需量要大，而恢复时间延长。提示其在这类患者中的代谢特性改变的可能，而这改变与温度和pH值无关。医院曾对40例原位肝移植患者术中罗库溴铵需要量进行了研究。研究发现无肝前期、无肝期与新肝期罗库溴铵需要量分别为3.2±1.2、1.7±0.6与2.1±0.7μg/（kg·min），无肝期罗库溴铵需要量较下降47%。GaoL等相似条件下无肝期罗库溴铵需要量仅下降24%。两者相差较大的原因可能为，前者为无转流肝移植，无肝期肾脏处于淤血状态，呈少尿或无尿，这样可能减低了肾药物清除作用，而后者静脉转流可保持尿量稳定，罗库溴铵仍可从尿中排出。此外，静脉转流对肌松药代谢尚可能有一定影响。无肝期肌松药应如何应用是肝移植术肌松药应用的主要问题之一。苯磺阿曲库铵因不受肝肾功能的影响，故其无肝期用量无明显变化。罗库溴铵无肝期用药剂量可用以下情况作为参考：①非转流肝移植罗库溴铵需要量可能较小；如有静脉转流，罗库溴铵需要量可能稍大；②术前如有肝肾综合症，则无肝期罗库溴铵需要量可能较小；③无肝期尿量较多，罗库溴铵需要量可能较大，尿量少或无尿，则需要量可能较小；④参考无肝前期需要量，无肝期罗库溴铵需要量下调量与术前Child-Pugh改良评分成负相关，也即该评分越高，无肝期罗库溴铵需要量变化越小；⑤肌松药的药效监测对合理使用肌松药具有重要作用。此外，监测肌松药需要量还可反映新植入的肝脏的功能恢复情况。有研究发现，新肝期罗库溴铵的需要量逐渐恢复，维持在略高于无肝期水平，新肝期罗库溴铵需要量持续下降的患者，在术后均被发现肝功能不良，数天后死亡。但有研究认为瑞库溴铵不能反映新肝功能。来源：上海医学会麻醉学分会
排版：刘家甫
校对：仇俊鑫
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