专家论坛克罗恩病发病机制中的重要因素
很多西方学者认为遗传因素在克罗恩病(CD)发病中起着非常重要的作用。在西方人群中家族聚集现象可见于2%～14%的患者，有5%～23%的CD患者在其表亲中有炎症性肠病(IBD)患者，约25%CD患者的家族成员中有两种不同的疾病即CD与溃疡性结肠炎(UC)。一项针对双胞胎的研究发现，例纯合子双胞胎CD患者的一致率为30.3%，例杂合子双胞胎CD患者的一致率仅为3.6%，这些研究结果使不少西方学者认为遗传因素是CD的重要风险因素。但是在一项对余个单核苷酸多态性(SNP)可被识别的遗传基因变异的研究中，利用免疫芯片和全基因组关联研究(GWAS)技术，分别只能解释19%和26%CD遗传率以及15%和19%UC遗传率。以上数据仅来自于拥有欧洲祖先的西方人群。目前有不少中国学者也受到以上观点的影响，认为遗传因素、遗传易感性是CD发病的重要因素；但同时也有少数学者如钱家鸣等和本文作者对遗传因素在CD发病机制中的重要性有所质疑，而更多地倾向于种族差异因素。
1流行病学、病因、临床表型研究的启示
世界各地区CD的流行病学、病因和临床表型不完全相同，不同种族的IBD易感基因也有所不同，环境因素如饮食、生活习惯在东西方国家的人群之间也存在差异。美国是一个多种族国家，白种人的CD发病率与患病率高于黑人、西班牙人和亚洲人。美国梅奥诊所(MayoClinic)的调查报道指出，CD的患病率在美国也存在种族和地区性差异，一项针对人的调查显示共有CD患者例，其中白种人例，黑种人21例，西班牙人9例，亚洲人3例，其他种族3例，各种族患病率差异均具有统计学意义。白种人CD患病率较高的原因常被归结于经济收入较高以及具有健康保险，实际上这与西方饮食习惯、生活习惯以及种族相关，但多数西方学者仍认为这与西方人群的遗传基因变异有关。在亚洲，印度人CD发病率高于中国人，并且印度CD患者肠外表现发生率较高，有高度炎性反应和穿透性病变，而肛周病变发生率以及并发原发性硬化性胆管炎的概率较低。Wang等。研究指出，中国CD患者的肠外表现并不常见，瘘管与肛周病变也较少见。在中国和西方人群中，CD患者对于硫唑嘌呤的每日需求量也有所不同，中国人对硫唑嘌呤较敏感，50mg/d已是有效剂量，应用这一剂量治疗，白细胞减少较少见，也不易发生骨髓抑制。此外，肠段切除的手术率也较低。一项有关GWAS的报道指出，在余例具有遗传风险因素的IBD患者的发病机制中，遗传因素仅占30%，而70%为环境因素。就CD而言，环境因素中的致病原可以作用于肠道菌群的组分或肠黏膜细胞的表观印记(epigeneticimprintment)，这时可有肠黏膜的亚临床炎性反应，但只是在肠壁被破坏时才显现，它也可在肠镜尚未显示炎性反应时已有肠道的组织学炎性反应。目前已知环境因素中的饮食因素对CD具有重要的影响，作者曾对30余例16～24岁的青年CD患者进行研究，患者摄人大量动物蛋白，部分患者甚至每日摄入～g猪肉，结果提示高脂肪以及高糖含量的甜品饮料可成为致病因素。西方人群常摄人大量饱和脂肪酸（红肉）、多不饱和脂肪酸和w-6脂肪酸，而对于具有保护作用的高纤维食物如蔬菜水果则摄入较少，会导致CD病情恶化，甚至在疾病静止后诱发复燃。
有文献报道，东亚人群与欧洲人群IBD相关的基因变异不同，在IBD发病因素中备受强调的“遗传易感性”存在种族差异，这里所指的遗传易感性在CD发病机制中的重要性是针对西方白种人而言的，这一认识非常重要，不能随意地与东方CD人群挂钩，但是在疾病病程的发展上东西方人群却是相仿的。在本文作者曾经门诊治疗过的余例CD患者中，只有父子、母子各1对，绝大多数患者无CD家族史，这充分说明遗传因素在中国CD人群中的影响很小，种族因素的解释更为合理。
2基因变异研究的启示
IBD具有多个易感基因，其中NOD2/CARD15是最早被发现的。NOD2在西方人群中被认为是CD发病的风险因素，其能识别细菌胞壁酰二肽(MDP)，刺激抗菌肽、防御素分泌，可激活炎性反应，约20%白种人有NOD2基因突变。有研究显示NOD2与回肠病变、纤维性狭窄、穿透性病变、肛周病变、瘘管形成以及手术率增加相关。NOD2可在潘氏细胞中表达，其突变可改变效应T细胞的功能，使抗菌肽、防御素分泌减少。自噬基因ATG.1和IRGM与清除老化细胞器以及胞内细菌防御有关，ATG.1基因突变与回肠病变的纤维性狭窄表型相关，IRGM基因突变与内瘘及肛瘘相关。但上述3个基因在中国、日本、韩国这3个东亚国家人群中均未被发现。TNFSF15基因的结构与肿瘤坏死因子(TNF)家族成员相似，其蛋白(亦称TI.1A)也参与了CD的发病，TNFSF15基因变异在亚洲及欧洲的CD患者中均有发现，与CD的狭窄表型、肛周病变和易复发倾向相关。TI.1A可参与免疫反应，上调促炎细胞因子表达，与配体DR3结合后能使初始T细胞向辅助T细胞(Th)l以及Th17细胞分化，并增强这两种Th细胞的效应功能，但同时会降低调节性T细胞(Treg)的抑制活性。有研究指出，TL1A在Thl及Th17细胞共刺激中发挥作用，其表达升高与炎性反应严重程度呈正比。另有报道称，TI.1A和5个SNP位点与中国CD患者相关。有研究表明，给予小鼠模型TL1A抗体后，可通过调节Thl及Th17细胞活化，阻遏葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的慢性结肠炎。重复序列研究发现，IBD中CARD9基因变异是CD发病的危险因素，CARD9能整合来源于多个初始免疫的信号，能够识别病毒、细菌、真菌的核因子-rcB(NF-KB)信号通路，在其有功能缺陷时，Th17细胞反应不能得到充分活化，会发生黏膜白色念珠菌病。另有报道指出，6()%CD患者的纤维性狭窄与NOD2基因变异有关，其中30%～50%患者需要手术。以上报道均基于西方白种人的资料，目前在中国汉族人中未发现NOD2基因变异。一般CD患者都有慢性炎性反应，即使部分病程已达10余年，其狭窄肠段病变仍然是炎性纤维变而非单纯的纤维变，采用三联治疗后可大大减少需要行手术治疗的情况，手术治疗一般仅限于狭窄段闭塞有完全性肠梗阻者。
一项GWAS报道表明，白细胞介素一23受体(IL-23R)以及白细胞介素-12B(II.-12B)、蛋白质酪氨酸激酶(JAK2)、信号转导和转录激活因子(STAT3)、趋化因子受体6(CCR6)和TNFSF15基因与CD易感性相关，这些易感基因都参与了Th17细胞的分化，具有促炎作用。IL-23R通路可导致促炎状态，STAT3有促炎与抗炎两种功能，在肠道炎性反应中具有双向作用，STAT3和11.-12B发生变异时会使Th17细胞分化障碍。JAK是编码STAT3的上游成分，与CD的发生有关。CCR6为趋化因子CCL20的受体，在CD活动期表达。有研究结果显示，在有35个已知SNP的中国汉族人中未发现有IL-23R基因变异，但发现了一个新的非同义IL-23RSNP与CD易感性相关，特别是在非狭窄非穿透性病变患者中。Toll样受体(TLR)作为模式识别受体，在引发初始免疫中具有重要作用，其基因变异会使感觉细胞的功能受损，其中TLR4能识别脂多糖，TLR9能调节II.-23R的介导作用。肠道中氧化还原反应也参与了IBD的发病，氧化可产生活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)，抗氧化物有谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽S-转移酶，氧化还原状态失衡可影响NF-rcB信号转导及抗菌肽活性。CARD9可调控ROS，而ROS可促进促炎细胞产生，参与Treg细胞的极化。
关于硫唑嘌呤导致白细胞减少的不良反应，国外研究认为这与编码硫嘌呤S-甲基转换酶TPMT的遗传基因变异有关，亚洲人中TPMT突变频率较低，但发生白细胞减少的概率比欧洲人高。目前在应用硫唑嘌呤治疗的过程中已识别出一个非同义的SNP-NUDT15，其与硫唑嘌呤导致的白细胞减少症高度相关，敏感度为89.4%，特异度为93.2%；与之相比较，TPMT变异的敏感度仅为12.1%，但特异度高达97.6%。亚洲人的NUDT15等位基因变异较欧洲人更为常见，在韩国人中为10．4%，日本人7%，中国人13%，美国人2%，而在欧洲人中的频率极低，表明了可能与种族因素有关。
3结语
鉴于以下方面原因：(1)遗传基因变异只能解释26%的CD；(2)遗传风险因素在IBD发病机制中只占30%，而70%为环境因素；(3)在作者所见的CD患者中遗传因素的影响很小；(4)CD的流行病学、病因、临床表现、硫唑嘌呤的TPMT、NUDT15变异在世界各地区各种族人群中有所不同；(5)不同种族的IBD易感基因并不相同，环境因素在东西方人群中存在差异。因此可以认为，种族因素和一些非遗传因素如饮食、肠道菌群、免疫反应等在CD发病机制中的重要性远超过遗传因素。
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