BOA2017刘秀峰教授解读肝胆胰肿

医脉通导读

年7月7日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）携手美国临床肿瘤学会（ASCO）于“临床肿瘤学新进展学术研讨会――(BestofASCO?EventinChina)于上海富悦大酒店召开。会上，刘秀峰教授对肝、胆、胰肿瘤进展精选的、以及三个摘要的内容进行汇报和解读，以下是详细内容。

REFLECT研究

研究背景

刘秀峰教授介绍道，年Oriental研究和Sharp研究结果奠定了索拉非尼在晚期肝细胞癌中一线治疗的地位和循证医学基础。

10年间，肝癌靶向治疗的研发和试验走过了许多弯路，有很多失败的经验和教训。

今年，乐伐替尼对比索拉非尼治疗一线不可切除肝细胞癌（HCC）的Ⅲ期临床研究的结果公布，为10年来肝癌靶向治疗继续探索的首个阳性结果。

研究方法

那么，乐伐替尼的临床研究为什么能获得阳性结果？REFLECT研究在临床设计中有何巧妙之处呢？

首先，REFLECT研究样本量虽然较大，但是其入组标准比较严格，与过去的研究设计不尽相同。

Sharp研究的入组标准中ECOG评分为0-2分，但是REFLECT研究仅入组0-1分的患者。更重要的一点是，REFLECT研究排除了肝脏占位≥50%和侵及胆管、门静脉的患者。

我们知道，如果肝内肿瘤过大会对系统治疗的代谢和临床试验疗效评估造成严重影响。

并且根据BCLC分期，无论肿瘤大小，如果肿瘤未侵及门脉或具肝外转移，其BLCLC分级均为B期。

这些入排标准在晚期HCC系统治疗的临床研究领域具有重要意义。

第二，REFLECT研究的分层也较为独到。分层设计在临床研究中也是比较重要的。

REFLECT研究根据地区、有无大血管侵犯及肝外转移、ECOG评分（0分或1分）进行了详细的分层。

另外，REFLECT研究还按照体重（≥60Kg或＜60Kg）进行了分层，这在靶向治疗领域的临床研究中是不多见的。

我们知道，FDA已经批准乐伐替尼用于一线治疗难治性甲状腺癌和联合依维莫司二线治疗肾细胞癌的适应症。

其在甲状腺癌和肾细胞癌中的用量分别为18mg/kg和24mg/kg，而在REFLECT研究中仅为8-12mg/kg，体现出了大胆假设、小心求证的高度。

该研究是非劣效研究设计，主要终点为OS，评估及统计分析方法见上图。

主要结果

患者特征的结果显示，亚太地区入组的样本量占到了70%左右，而欧美样本量仅占30%左右，所以该研究对于中国临床的指导意义是很大的。

另外，该研究中乙肝相关肝癌的患者占53%。所以，另一个比较重要的分层指标为AFP水平。

在NCCN指南中，并不把AFP水平作为随访的指标进行推荐。但是AFP水平对于乙肝相关肝癌患者的预后评估是有重要指导意义的。

例如，在年公布的REACH研究结果中，雷莫芦单抗在全队列中得到的是阴性结果，但是如果进一步按照AFP水平进行亚组分析，其结果出现了统计学差异。

两组中位总生存（OS）的结果分别为13.6个月和12.3个月（HR,0.92;95%CI:0.79-1.06），这是10年间首次在HCC一线治疗中对比索拉非尼获得的阳性数据。

OS的亚组分析表明，对于年龄≥65岁、体重＜60Kg和AFP≥的患者乐伐替尼治疗的优势更加明显。

乐伐替尼对比索拉非尼改善了无进展生存（PFS）3.7个月（7.4个月vs3.7个月，HR,0.66；95%CI:0.57-0.77）。

PFS亚组分析的结果显示的乐伐替尼获益人群与索拉非尼类似。

乐伐替尼及索拉非尼两组疾病进展时间（TTP）分别为8.9个月vs3.7个月（HR,0.63;95%CI:0.53-0.73）。

客观缓解率（ORR）方面，两组分别为24.1%vs9.2%（OR,3.13;95%CI:2.15-4.56）。并有6例患者达到完全缓解（CR），这在肝癌领域是比较令人惊喜的结果。

索拉非尼作为“陪练”，自身也提高了ORR的数据。在既往的Oriental研究中，索拉非尼的ORR仅为3.3%，而在REFLECT研究中达到了9.2%，也有2例患者达到CR。这也可能与REFLECT研究的入组标准较为严格有关。

根据AFP基线水平调整后的OS显示，AFP≥ng/ml亚组更能从乐伐替尼中获益。

安全性方面，两组3度以上毒性均可以接受。乐伐替尼组的高血压发生率较高（全等级42%vs30%;3度以上23%vs14%），索拉非尼组的手足综合征发生概率较高（全等级27%vs52%，3度以上3%vs11%）。

生活质量方面，服药后两组均会观测到生活质量的下降，乐伐替尼组稍优于索拉非尼组。

对于潜在的Biomarkers分析表明，由于乐伐替尼较索拉非尼多了阻断了FGFR1-4靶点的机制，其FGF-23和FGF-19较基线水平有所增加。

结论

刘秀峰教授介绍道，REFLECT研究最后在ASCO汇报的结果较为低调，提示乐伐替尼有望成为晚期肝细胞癌的可选治疗方案，期待进一步的优效性分析结果。

BILCAP研究

研究背景与方法

对于胆管癌来说，即便是一线治疗中也只有一项阳性结果的临床研究，那就是年公布的UKABC02研究。

在日常的临床实践过程中，我们可能会应用更强的治疗方案吉西他滨+奥沙利铂（GEMOX）。法国的GEMOX方案和德国的吉西他滨+顺铂（GP）方案相关研究也正在进行当中。

而这次率先汇报的BILCAP研究为卡培他滨单药辅助治疗胆管癌的随机研究，其研究设计非常简单（见下图）。

主要研究终点为OS，次要研究终点包括OS、无复发生存期（RFS）、毒副反应、生活质量和卫生经济学等。

该临床研究对于样本量的估计两次进行了调整，最后将2年OS的HR修订为0.69。

主要入组的是肝内胆管细胞癌、肝门胆管细胞癌、胆囊癌侵及肌层、低位胆总管细胞癌，肉眼观察下完全切除，ECOG≤2分的患者，最后纳入了例。

主要结果

在ITT人群中，治疗组与观察组中位OS分别为51.1个月和36.4个月（HR,0.81;95%CI:0.63-1.04,P=0.），未能达到统计学差异。

但是通过敏感性分析，针对预后因素（结节状态、疾病等级、性别）等进一步调整后，两组具有显著统计学差异（HR,0.70;95%CI:0.55-0.91,p=0.），达到了预期的HR值。

如果将依从性的患者剔除后，治疗组和对照组的中位OS分别为52.7个月和36.1个月（HR,0.75;95%CI:0.58-0.97;p=0.），OS改善从15个月进一步提高至16个月。

两组的RFS也具有显著的统计学差异（24.6个月vs17.6个月,HR:0.76;p=0.）。

在OS的亚组分析中，男性、淋巴结阳性、低分化的人群倾向更能从卡培他滨中获益（如上图）。

刘秀峰教授指出，BILCAP研究对胆管癌的治疗具有十分重要的意义。

第一，胆管癌辅助治疗的循证医学证据在全球都是一个空白；第二，对于胆管癌来说，开展一项临床研究是非常困难的。

即便BILCAP研究涵盖了肝内胆管癌、肝门部胆管癌、胆囊癌、低位胆管癌等多个部位，仍持续了多年时间。

从森林图中（上图）可以看到，肝门部的胆管癌的治疗效果是最差的。由于肝门部解剖结构复杂，手术效果就非常差，这可能是其中的原因之一。在西方有些国家，甚至推荐肝内胆管癌的患者直接行肝移植手术。

安全性方面，卡培他滨组合对照组的毒性差异并不明显，大多数患者可以耐受。

结论

该研究的结论为：

卡培他滨辅助治疗可以将术后胆管癌的OS从36个月延长至51个月，有望成为胆管癌术后的标准治疗；

卡培他滨的毒性适中；

卡培他滨未引起生活质量降低；

卡培他滨在未来胆管癌辅助治疗临床试验中可作为研究对照组。

RTOG

刘秀峰教授解读的第三个研究为NRG肿瘤/RTOG的随机、Ⅱ期研究的部分数据，对比胰头腺癌术后辅助治疗中，对比吉西他滨与吉西他滨联合厄洛替尼的有效性与安全性。

背景与实验设计

NRGOncology是在年3月1日，由theRadiationTherapyOncologyGroup（RTOG）、theAdjuvantBreastandBowelProject（NSABP）和theGynecologicOncologyGroup（GOG）联合合作组建，致力于通过规范临床实践、多中心临床试验的开展的协作组。该组织对胰腺癌的系统治疗一直在进行尝试，该研究的设计也一变再变。

在初始的试验设计中，其随机分为的两组分别为5周期吉西他滨和吉西他滨+厄洛替尼。如果患者没有进展，再随机分配至1周期化疗或放疗后行1周期化疗两组。

之所以想到联合厄洛替尼，是因为在年公布的临床研究结果中提示，吉西他滨+厄洛替尼一线治疗较单药吉西他滨的OS只延长了9天。

那么已经获得这样的生存数据，为什么足以支持在RTOG开展时，做出在辅助治疗中联合厄洛替尼的试验设计，而不直接选择放疗呢？

这是因为从年开始，胰腺癌的辅助放疗就一直存在的争议。尤其是RTOG的结果表明，对于术后即刻行放疗（定义为既往接受＜1周期的化疗）的患者来说，患者后续化疗的依从性较延迟放疗的患者要差很多（53%vs%），这会直接影响到患者的生存结局。

相反，对于延迟放疗的患者依从性要更好，并且延迟放疗对局部控制率和总生存期没有影响。

所以，该研究进行了延迟放疗的试验设计方法，同时观察联合厄洛替尼是否较单药吉西他滨可以使患者获益。

入组的患者为胰头腺癌，这可能是由于胰头腺癌更容易出现复发及远处转移。由于涉及到多学科协作入组较为困难，目前为止RTOG的放疗阶段的入组仍在进行中。

而在研究进程中，LAP07临床研究更新了结果，提示厄洛替尼联合吉西他滨组的患者较单药吉西他滨组的患者生存时间更短（16.5月vs15.3月）。所以在年2月28日，RTOG要加入NRG肿瘤协作组之时，RTOG研究进行了设计方案的修正（如上图）。

本次汇报的结果即为吉西他滨联合厄洛替尼与单药吉西他滨疗效的对比部分。

所以，RTOG本次公布的结果尚且未涉及到放射治疗，但后期的随机分组已经正在进行当中。

主要结果

两组患者的基线特征无明显差异。加入厄洛替尼后，患者的3度以上腹泻（2%vs10%）、减药或停药的比例等均有一定程度的上升。