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创新点
肿瘤细胞释放微颗粒教育巨噬细胞转化为M2型，抑制肿瘤免疫，但其可通过cGAS-STING途径，促进树突状细胞提呈抗原，激发T细胞抗肿瘤免疫应答。更有意义的是，肿瘤微颗粒载药后，不但逆转M2型巨噬细胞，而且趋化中性粒细胞，诱发后者释放抗瘤效应，成为新型肿瘤免疫疗法。关键词
肿瘤微颗粒、载药、巨噬细胞、肿瘤疫苗、中性粒细胞
细胞能够产生多种类型的细胞外囊泡（EVs），包括外泌体（exosome）、微颗粒（microparticle）和凋亡小体。其中，当细胞受到活化或凋亡信号刺激后，局部细胞骨架重构，该部位牵拉力消失，反作用力则使得细胞膜向外膨出，形成囊泡并释放至胞外，即为微颗粒，其粒径在-0nm。微颗粒几乎可以来自所有的细胞类型并且具有重要的病理生理作用。微颗粒包含各种信号分子、酶、RNA、甚至DNA，并介导了这些生物信息物质在不同类型细胞间的传递和交换。
在肿瘤微环境中，各种损伤相关的分子模式（DAMPs）、缺氧、营养缺乏、化疗和放疗等均可导致肿瘤微颗粒的释放，后者在多个水平参与了肿瘤的发生和发展：不仅通过所含的分子直接刺激原发肿瘤部位的血管生成、侵袭和转移，而且还通过教育巨噬细胞为M2型肿瘤相关巨噬细胞，使其发挥免疫抑制功能，并促进转移前微环境的形成。但肿瘤微颗粒对树突状细胞的作用却相反，其可通过cGAS-STING途径，促进树突状细胞提呈抗原，激发T细胞抗肿瘤免疫应答，使其成为一种潜在的肿瘤疫苗。这种差异性关键在于肿瘤微颗粒对细胞溶酶体的调控：肿瘤微颗粒能够降低巨噬细胞溶酶体的pH值，而升高树突状细胞溶酶体的pH值。
此外，利用肿瘤微颗粒和人工纳米颗粒在大小、结构和载体功能上的相似性，肿瘤微颗粒还被用于内源性天然载体。干性肿瘤细胞是化疗耐药的核心因素，其拥有多种化学信号的手段能够对抗药物的杀伤；在物理因素方面，其具有很好的柔软性，易于变形。肿瘤微颗粒载药后，能够利用细胞的柔软性，从而更好地被干性肿瘤细胞摄取，而微颗粒内的化疗药物则反过来将其杀死，从而逆转肿瘤的耐药性。不仅如此，载药微颗粒还能够逆转M2型巨噬细胞的表型，使其从促瘤的角色转变为抗瘤的功能。杀伤肿瘤细胞、逆转M2型巨噬细胞均可导致对中性粒细胞的招募，而载药微颗粒本身包含趋化中性粒细胞的因子，能够趋化中性粒细胞。这三重因素导致大量中性粒细胞进入肿瘤部位，并被激活为抗肿瘤的N1型，从而发挥抗瘤效应。更进一步，招募并活化的中性粒细胞，在癌性胸水中可释放其细胞核内的DNA和组蛋白，即中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophilextracellulartrap，NET），这种网状结构能够将周围的肿瘤细胞粘住、网裹，进而杀灭。并且，这种高度粘性的NETs作为有效的生物材料，如同膏药般贴附在受损的血管表面，阻止血管内液体的流出，而胸膜腔中的液体则通过淋巴管流出，使得恶性胸水能够快速消退。另外，对于恶性程度高、预后差的胆管癌，尤其是肝门外胆管癌患者，采用超声引导下的经皮肝穿胆道引流（PTCD）方式，将包裹甲氨蝶呤的载药微颗粒经引流管注入到胆管癌梗阻部位上方的胆管腔内，使得大量的中性粒细胞被募集过来，进而对胆管癌细胞周围的基质进行破坏，裸露出肿瘤细胞，使得载药微颗粒被肿瘤细胞摄取并诱导后者发生焦亡。这一系列过程释放的多种致炎因子，亦能进一步募集并活化中性粒细胞，进而实施对胆管癌细胞的二次杀伤。由于载药微颗粒这种独特的作用机制，即有化疗药物的作用，又有生物载体的特性，更是动员机体免疫大军中性粒细胞，最终对肿瘤细胞产生出不同寻常的免疫疗效，这些研究均为载药微颗粒在临床上的广泛应用提供了依据。
黄波课题组十多年来在肿瘤微颗粒以及肿瘤微颗粒载药方面进行了大量和深入的工作，发表了系列研究论文。在此基础上，撰写综述，现发表于EuropeanJournalofImmunology（DOI:10.2/eji.）杂志。文章第一作者为马婧薇副教授，通讯作者为黄波教授。原文链接：
