癌度科普儿童最常见肿瘤肝母细胞瘤
肝母细胞瘤，你了解吗？
肝母细胞瘤（hepatoblastoma）也称肝胚胎瘤、婴幼儿肝细胞癌，是儿童最常见的肝脏原发性恶性肿瘤，约占儿童原发性肝脏恶性肿瘤的50-60%。在儿童恶性实体肿瘤中肝母细胞瘤约占0.8-2.0%，是儿童期继神经母细胞瘤、肾母细胞瘤之后的最常见腹腔内恶性肿瘤。多见于婴幼儿，尤其是出生后1-2年内多发，3岁以下患者占了85-90%，成人偶见。男女比例大约3:2-2:1，男性居多。
近年来由于乙肝疫苗的接种，肝细胞癌在小儿中的发病率已经非常低，因此肝母细胞瘤的比例呈现上升趋势。
肝母细胞瘤的发病机制尚未完全明了，但是一般认为这是一种胚胎性肿瘤，病理过程可能发生于胎儿晚期，也可能在成人期发病，但临床仍以婴幼儿期发病多见。
病因
近年来对肝母细胞瘤的病因提出了以下几种观点：染色体异常、遗传因素、低体重出生（g）、妊娠期的各种不良因素（如母亲口服避孕药、促性腺激素的应用、孕期大量饮酒、吸烟等）以及妊娠期高血压、羊水过多、先兆子痫、孕早期肥胖等，而受环境因素的影响不大。
比如5号染色体及11号染色体基因突变在肝母细胞瘤发病机制种占有重要作用，也有报道显示肝母细胞瘤与家族性腺瘤样息肉病（FAP）之间的家族性有关，有FAP家族史的发病率为0.42%，一般人群仅为1/10万。
诊断
肝母细胞瘤的诊断包括病理诊断和临床诊断。
病理诊断通过B超定位下细针穿刺或手术肿瘤切除取得肿瘤病理组织。肝母细胞瘤的最新病理分型分为上皮型和混合型，其中上皮型包括：胎儿型、胚胎型、上皮混合型、小细胞未分化型、粗大小梁型、胆管母细胞型，而混合型分为伴有畸胎瘤成分型和不伴有畸胎瘤成分型。病理类型中，单纯胎儿型患儿预后较好，5年总体生存率可达%，且该类患儿在完全手术后无需进行化疗，而小细胞未分化型患儿预后较差，是影响HB预后高危因素。
对于活检或手术风险较大、暂时无法取得病理组织的患儿，则可结合临床表现、血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)水平及影像学特征进行临床诊断。
肝母细胞瘤的临床表现多为无症状性腹部肿块，偶可伴有发热、体质量下降、厌食及阻塞性黄疸等。在实验室检查中，AFP是目前监测患儿治疗反应和肿瘤复发或转移的重要生物学指标。90%以上的肝母细胞瘤患儿都存在AFP升高，但当AFP＜ng/mL时提示预后较差。
影像学检查中，腹部超声是疑似肝脏肿瘤的主要诊断方法，超声不仅可以观察到肿瘤的形态，同时也可明确肿瘤与周围血管间的关系，而CT是评估原始肿瘤大小、有无肺部转移及周围淋巴结状态的最佳方法，PET-CT可有效评估肝母细胞瘤的肿瘤生长情况及早期肺部转移灶，但大样本数据仍较少，需进一步研究。
发病初期多不典型，很多是在家长给患儿换衣服或洗澡时偶然发现右上腹的肿块，后期会出现上腹部或全腹膨隆、恶心呕吐、食欲不振、体重减轻、腹泻、腹壁静脉曲张、发热、黄疸等表现。因为肿瘤迅速增大使包膜张力增加而出现腹部胀痛。部分患儿肿瘤向胸腔方向生长，以致腹部肿块不明显，却表现为肿块压迫横膈膜出现的呼吸困难。体检时可触及肝脏，有时伴有脾肿大、腹壁静脉显露或曲张。
另一个临床特点为常伴发发热，体温可达39~40℃。大约3%的病例表现出性器官发育异常及性早熟，表现为生殖器增大、声调低沉及阴毛生长等（肝肿瘤细胞可合成人绒毛膜促性腺激素HGG），典型的肉眼黄疸不常见，但多数有胆红素升高。
治疗
手术切除是肝母细胞瘤最为有效的治疗方法，常辅以化疗、放疗或免疫治疗。
手术治疗
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手术完整切除肿瘤是影响患儿后期存活的重要因素，但因起病隐匿，60%以上的患儿在确诊时已经无法完整切除瘤体，而研究表明90%的肝母细胞瘤对化疗有效，故在治疗上不建议早期手术治疗，而是术前进行新辅助化疗，以缩小肿瘤，并能在一定程度抑制隐匿性转移灶。
2
新辅助化疗经典方案均以顺铂为基础，能明显提高患儿生存率。
C5V方案（顺铂+长春新碱+5-氟尿嘧啶）化疗可以使低危组患儿无病生存率达到90%，而多柔比星对高危患儿有极大的作用。
美国儿童肿瘤协作组（COG）对中危组患儿采用C5VD方案（C5V方案+多柔比星），对高危组基于此在治疗前窗口期加入伊立替康。
欧洲国际儿童肝脏肿瘤协作组（SIOPEL）以PLADO方案（顺铂+多柔比星）为基础，在实验初期就提高了患儿的5年生存率（75%）和无病生存率（66%），且对于早期转移及晚期患儿生存率亦有明显提高（5年无病生存率57%）。
目前SIOPEL对于标危患儿予以单一顺铂进行治疗，而对于高危患儿仍予以顺铂+多柔比星治疗，同时提高了顺铂术前的治疗周期，以提高高危组患儿的化疗反应。
3
对于初期及新辅助化疗后肿瘤仍难以切除的患儿，肝脏移植是最主要的选择方式，主要针对多灶性肝母细胞瘤并累及全肝叶患儿，或肿瘤累及门静脉的患儿。对晚期肝母细胞瘤患儿及具有肺部转移的肝母细胞瘤患儿，是否需要肝脏移植尚有争议。
4
在肝切除术后，可能会遇到并发症，如胆汁漏出，胆管狭窄，出血，凝血障碍，肝衰竭和感染。因此，患者术后最初几天须在重症监护室中进行密切监测，以预测、预防和治疗可能的临床恶化。
放射治疗
放疗对肝母细胞瘤有一定疗效，偶尔大剂量的局部放疗可使肿瘤缩小，术后肝断面的残余瘤也可照射，最常用于肺转移病灶楔形切术术后对化疗不敏感。
免疫治疗
手术、放疗、化疗可以降低患儿的肿瘤细胞负荷，此时机体的免疫系统可以清除微小残留病灶或明显抑制了微小残留肿瘤细胞的增殖。免疫治疗的最大优点是对肿瘤细胞的针对性，这对免疫功能受累还需要长期放化疗的患儿来说非常可贵！
靶向治疗
目前较为成熟的酪氨酸激酶抑制剂的靶向药物索拉非尼、抑制ErbB2受体的曲妥单抗（赫赛汀）、抑制肿瘤生长因子的舒尼替尼等药物均可达到抑制肝母细胞瘤细胞增殖的作用以及诱导凋亡。
预后
肿瘤大小（有无侵犯血管等）、肿瘤切除情况、病理类型、AFP水平及有无远处转移等是影响肝母细胞瘤预后的可能原因。肝母细胞瘤若能切除（如肿瘤单发的、瘤体较小、位置表浅且无肝外转移）则预后较好，约1/3的患者可存活5年。
对肿瘤巨大或有子灶者，术后应配合全身化疗可提高患者术后生存率。而加强对Ⅲ、Ⅳ期肿瘤的术前化疗，是提高其切除率、改善肝母细胞瘤总体预后的关键。
预防
肝母细胞瘤的发病机制尚不明确，因此针对可能的病因，避免孕期接触不良影响因素，应是预防此病较为有效的方式。
肝母细胞瘤是儿童最常见的肝脏肿瘤，通过手术切除及术前辅助化疗，大部分病例获得良好预后，但仍存在因原发性、继发性或多药耐药性所导致的化疗不敏感。
目前治疗手段正在多元化，通过手术、化疗、肝移植或干细胞移植、放疗、介入治疗、免疫治疗、基因治疗等综合治疗手段，加上高危人群的早期筛查，肝母细胞瘤的治愈率和长期存活率都将大大提高。并且，因为该病的主要发生人群的特殊性，内科、外科、影像科、病理科以及儿科共同参与的多中心、多学科联合诊治也是针对此种肿瘤的新趋势。
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