ASCO2017医脉通专访梁军教授
医脉通导读
年6月2-6日，一年一度的美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）年会在芝加哥召开。医脉通在ASCO年会期间有幸采医院的梁军教授，梁教授对6月4日上午的消化系统（非结直肠）肿瘤报告专场上的一些重要研究进行了解读。
医脉通：今年ASCO上，胃癌围手术期治疗是热点讨论的内容，您如何看待FLOT方案与ECF/ECX方案对比的FLOT4-AIO研究？
FLOT4-AIO研究
梁教授：MAGIC试验奠定了ECF方案作为可手术切除的食管胃结合部癌围手术期标准治疗的地位，然而患者的生存仍然很差。FLOT4是一项多中心、随机、研究者发起的3期临床研究。它将用于可手术切除的胃或胃食管结合部腺癌围手术期治疗方案（以多西他赛为基础三药FLOT方案和以蒽环类为基础ECF/ECX方案）的有效性进行了比较。
FLOT4研究入组的患者分期≥cT2或cN+，他们随机接受ECF/ECX（3周期术前＋3周期术后，3周方案）和FLOT治疗组（4周期术前＋4周期术后，2周方案）。总生存期是这项研究的主要终点。在.8-.2月之间，有例患者入组，其中ECF/ECX方案例，FLOT方案例，这两组之间的基线水平无显著差异。ECF/ECX组分别有91%和37%的患者完成了术前或术后化疗；FLOT组分别有90%和50%的患者完成了术前或术后化疗。该试验的中位随访时间为43个月，有例患者死亡，FLOT方案将患者的总生存期延长到50个月，比ECX/ECF方案增加15个月。ECX/ECF和FLOT组的3年存活率分别为48%和57%。此外，FLOT方案的PFS也延长了，FLOT组的PFS为30个月，ECX/ECF组是18个月。而且围手术期并发症的发生率在ECX/ECF和FLOT组分别为50%和51%。在不良反应方面，3/4级恶心呕吐多发生在ECX/ECF方案，而3/4度粒细胞减少的发生在FLOT方案多见。
该研究表明，胃癌围手术期治疗来说，FLOT双周方案较CEF/CEX明显提升了总生存期和无进展生存期，但在安全性方面两种方案差异不大。
但是，由于种族差异，FLOT双周方案在中国患者中的耐受性问题也需要进一步考量。由于生存数据差异明显，临床实践中FLOT方案在体力状态较好，耐受性较好，尤其是在男性患者中可以尝试使用。
医脉通：在食管癌鳞癌的靶向治疗方面，抗EGFR药物帕尼单抗做出了新的尝试，请问该药物的结果如何？
帕尼单抗
梁教授：多数食管鳞癌患者确诊就是进展期了。化疗虽然被用来改善生活质量和总生存期，但是效果有限。之前有研究提示EGFR单抗联合CF方案治疗效果有所增加。因此，一项治疗不可手术切除、进展期或转移性食管鳞癌患者的开放、多中心、随机（1:1）、多种族III期临床研究POWER发表在今年ASCO上，排除既往接受过化疗/同步放化疗/EGFR单抗的转移患者。试验患者随机分为CF（顺铂＋5-FU）组和CF联合帕尼单抗组，3周方案直至疾病进展。由于最初入组的60例CFP组患者3-4度严重不良反应发生率较高，后顺铂给予减量。每9周进行疗效评估。试验的主要终点是总生存期。
结果截止到年5月，有例患者入组，例患者接受随机分组，中期有效性分析后该研究终止。其中，有60例（83%）CFP患者和55（79%）例CF患者发生不良反应，主要是腹泻、低钾血症、低镁血症、皮疹和手足综合症。主要的≥3度不良反应是粒细胞计数减少，分别见于21%和24%的CFP和CF组患者，贫血分别见于13%和16%的CFP和CF组患者。3-4度皮肤反应和皮疹的发生率在CFP组更常见。总之，71%的CFP和51%的CF组患者发生严重不良反应，主要包括吞咽困难、急性肾功能损伤、腹泻、发热、粒细胞减少伴发热。在所有患者中，CFP和CF组患者的中位OS分别为9.4和10.2个月。56例顺铂mg/m2患者中位OS分别为9.4和12.9个月。顺铂减量后，CFP组（9.8个月）患者的生存获益优于CF组8.3个月。CFP组和CF组患者的中位PFS分别为5.3和5.8个月。
因此，对于食管鳞癌患者的一线治疗，化疗基础上联合帕尼单抗，并未带来生存获益。
医脉通：对于化疗耐药的难治性胃癌，免疫药物Nivolumab联合Ipilimumab的治疗效果如何，请您解读一下CheckMate临床试验结果？
CheckMate
梁教授：在3期ONO-12研究中，亚洲人群胃或胃食管结合部癌的患者，与安慰剂相比，3线或更多线的nivolumab单药治疗延长患者总生存期。1/2期CheckMate研究在西方人群化疗失败的胃/食管/胃食管结合部癌患者中，nivolumab±ipilimumab见到了临床疗效。在本次ASCO学会上CheckMate研究数据进行了更新。共入组的例多线治疗后患者，24%为PD-L1+。N3、N1+I3和N3+I1组患者的ORR分别为12%、24%和8%。在PD-L1表达≥1%的患者中，N3、N1+I3和N3+I1组患者的ORR分别为19%、40%和23%。在PD-L1表达＜1%的患者中，三组患者的ORR分别为12%、22%和0。N3、N1+I3和N3+I1组患者的DOR分别为7.1m、7.9m和NA。在安全性方面，3-4度治疗相关不良反应发生率≥10%，主要包括腹泻、ALT升高和AST升高。
所以，在西方人群中，对于接受过多线治疗的晚期胃/食管/胃食管结合部患者来说nivolumab±ipilimumab可以产生持久的反应，并延长生存，这和在ONO-12研究中观察到的亚洲人群临床疗效相一致。安全性分析与之前的报道一致。这些数据支持我们在晚期胃/食管/胃食管结合部患者进行进一步的nivolumab±ipilimumab相关研究。总而言之，双免疫治疗联合对化疗耐药的食管/食管胃结合/胃癌患者均能延长生存，不良反应可以耐受。
医脉通：梁教授，对于胆管癌BILCAP试验，您有何看法？
BILCAP试验
梁教授：尽管多学科诊疗带来了治疗的进步，但胆管癌患者结局仍然很差。目前接近20%的患者有手术指征，但5年生存率小于10%。BILCAP试验旨在评估根治性术后卡培他滨对比安慰剂是否延长总生存。该试验入组的是根治性切除术后的胆管癌或胆囊癌患者，经过了充分的胆汁引流，没有活动性感染，肝肾功能及血液学指标正常，ECOGPS≤2。按照1:1将患者随机分为卡培他滨组和观察组，在随机过程中最小化肿瘤位置、切除状态，PS评分和手术中心带来了偏移。研究的主要终点是意向性治疗人群的OS，共需纳入例患者。
在-年间，英国44家中心的共例患者入组，卡培他滨组例，观察组例。中位年龄63岁，ECOGPS0、1和2分患者分别例、例和14例。原发部位：84例肝内、例肝门、例肝外胆管和79例（肌层侵犯胆囊癌。切缘：R0切除，R1切除，例为淋巴结阴性。在80%的生存患者中随访了至少36个月。意向性分析显示，卡培他滨组和观察组的中位OS分别为51个月和36个月。中位无复发生存时间分别为25个月和18个月。3-4度毒性反应低于预期。
该研究结果显示，单药卡培他滨辅助治疗可延长胆管癌术后患者中位OS约1年，将卡培他滨作为辅助治疗可延长胆管癌患者的总生存，有望成为这部分患者的标准治疗方案。
医脉通：一项关于ctDNA在胰腺癌中应用的研究（abstract1），您有何看法？对临床有何指导意义？
ctDNA在胰腺癌中的应用
梁教授：胰腺癌仍然是一种毁灭性疾病，通常确诊较晚。ctDNA作为筛查手段在多种不同的肿瘤显示有前景。在多种实体瘤上，以根治性为目的的手术后检测到ctDNA与术后高复发风险相关。因此对研究人员对ctDNA能否改善胰腺癌患者的结局进行了探索。Abstract1研究整合了来自美国或澳大利亚的两个研究，这两个研究均收集了术前血液标本，但仅在澳大利亚研究中收集了接受根治性手术患者的术后血液标本。临床医生对ctDNA检测结果不知情，患者是否接受术后辅助治疗由临床医师自主决定。两个研究的组织标本均在约翰霍普金斯大学进行检测分析。2代测序方法检测原发灶及血液标本中ctDNAKRAS突变状态。
结果发现，例患者诊断时有ctDNA样本（中位年龄67岁，56.3%为男性）。66例患者可检测到的ctDNA，其中3/7为I期患者，54/99为II期患者，4/8为III期患者，5/5为转移患者。12/16术后可检测到ctDNA患者，其肿瘤组织检测到KRAS第12外显子突变。经过中位15.2个月的随访，7/12的患者复发，包括3/8无术后可检测ctDNA和4/4术后检测到ctDNA的患者。术后可检测到ctDNA与差的总生存显著相关，这部分患者的中位生存时间仅为8个月。
该研究提示，ctDNA在胰腺癌筛查显示了一定的前景，在早期患者中有很高的检出率。术后可检测到ctDNA预示高的复发风险。临床应用ctDNA指导辅助治疗决策的制定，及ctDNA是否可作为治疗疗效的实时标志物会进行进一步研究。
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