药学门诊实例胆红素有ldquo直

高血压病理生理作用的主要靶器官是心脏和血管，因此高血压的多种并发症如高血压性心脏病、脑血管病变、肾脏病变、视网膜病变已为人们所熟知。

尤其是肾脏病变，既是长期高血压导致的严重后果之一，又是血压升高的发生机制之一。因为各种原因引起的肾性水钠潴留（例如肾小球有微小的结构病变，肾脏的排钠激素分泌减少等），均可增加心排血量，通过全身血流自身调节，使外周血管阻力升高，启动压力-利尿钠机制，以便将潴留的水钠排出去[1]。

因此，选择抗高血压药物时，一般都会考虑到患者肾脏的结构和功能状态。例如，双侧肾动脉狭窄的患者禁用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，是众所周知的。

但是，如果忽视了对肝功能状态的评估，同样后果严重。本文就药师门诊遇到的一个病例进行举例说明。

病例介绍

女性患者，72岁，三个月前因脑医院住院治疗。今来药师门诊进行合理用药咨询指导服务。

观察患者来诊室时状态：患者刚进诊室时明显气促，休息后好转。神志清醒，语言不流利，家属代述此种情况当初住院时至今一直持续存在，为脑梗塞后遗症。患者步态稳，口角无偏斜，无流涎，双侧额纹及鼻唇沟对称，双眼活动自如。

患者自述经常头晕，以刚起床后最为明显，活动后缓解。出院后规律用药。自述来诊室前上午9时测得的血压为/66mmHg，心率62次/分。

患者带来的辅助检查及化验报告存在下列异常。

肝功能十三项：

总胆红素24.6U/L（参考值5.1～20U/L）;

直接胆红素13.0μmol/L（参考值0～6.8μmol/L）;

间接胆红素11.6μmol/L（参考值2～13μmol/L）；

谷丙转氨酶（ALT）78U/L（参考值0～40U/L）;

谷草转氨酶（AST）65U/L（正常值0～40U/L）;

γ-谷氨酰转肽酶（γ-GGT）U/L（女性正常值0～40U/L）。

血糖、糖化血红蛋白：

空腹血糖8.5mmol/L（参考范围3.9～6.1mmol/L，葡萄糖氧化酶法）;

糖化血红蛋白（GHb）7.2%（参考范围4.1%～6.8%，微柱法）。

凝血五项：

活化的部分凝血活酶时间（APTT）66.8秒（参考值28～43.5秒）；

凝血酶（TT）时间83.8秒（参考值14～21秒）；

血浆D-二聚体1.15μg/mL（参考值0～0.5μg/ml）。

血脂四项：

总胆固醇（CHO）5.97mmol/L（参考值2.8～5.7mmol/L）；

低密度脂蛋白（LDL-C）4.2mmol/L（参考值2.7～3.64mmol/L）。

心电图诊断提示心房颤动。多普勒提示颈总动脉斑块。

患者现用药方案

达比加群酯胶囊mg每日2次；

盐酸曲美他嗪片20mg每日3次；

酒石酸美托洛尔片5mg每日2次；

替米沙坦片80mg每日1次；

天舒胶囊1.36g每日2次；

米格列醇片50mg每日3次（与餐时第一口饭同嚼服）；

阿托伐他汀片10mg每日1次。

肝功能化验解读

正常人由红细胞破坏生成的胆红素占总胆红素的80%～85%；其余15%～25%来自含亚铁血红素的非血红蛋白物质（如肌红蛋白，过氧化氢酶，细胞色素酶），以及骨髓中无效造血的血红蛋白。在血液中与清蛋白结合的胆红素称为非结合胆红素（UCB，unconjugatedbilirubin），又叫间接胆红素。间接胆红素（非结合胆红素）不能自由通过各种生物膜，故不能从肾小球滤过。以清蛋白为载体的间接胆红素随血流进入肝脏，在窦状隙与清蛋白分离后，迅速被肝细胞摄取后代谢清除。

游离胆红素在肝细胞内和Y蛋白、Z蛋白（主要是Y蛋白，又称配体结合蛋白）结合后，再与谷胱甘肽转移酶B相结合，并被运送到肝细胞的光面内质网（SER）。在SER，胆红素与配体结合蛋白分离，在葡萄糖醛酸转移酶存在时，与胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸形成单葡萄糖醛酸胆红素和双葡萄糖醛酸胆红素，即结合胆红素（CB，conjugatedbilirubin），又叫直接胆红素。直接胆红素被转运到与胆小管相连的肝窦状隙的肝细胞膜表面，直接被排入胆小管。一旦直接胆红素进入胆小管，便随胆汁排入肠道。

红细胞破坏过多（溶血性贫血）、肝细胞胆红素转运蛋白缺陷综合征、葡萄糖醛酸结合缺陷综合征、胆道阻塞（各型肝炎、胆管炎等），均可引起胆红素代谢障碍。若血清总胆红素升高，伴有间接胆红素升高明显，提示溶血性黄疸；若总胆红素升高，伴有直接胆红素明显升高，提示梗阻性黄疸[2]。

该患者血清总胆红素为24.6U/L（为隐性黄疸和亚临床黄疸），直接胆红素为13.0μmol/L/L，均明显升高；而间接胆红素正常。直接胆红素/总胆红素＞50%，高度提示胆汁梗阻性疾病。

γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT，γ-glutamyltransferase）是催化谷胱甘肽上的γ-谷氨酰胺基转移到另一个肽或另一个氨基酸上的酶。血清中的GGT主要来自于肝胆系统。GGT在肝脏广泛分布于肝细胞的毛细胆管一侧和整个胆管系统。因此，当肝内合成亢进或胆汁排出受阻时，血清中的GGT升高。当发生原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎等所致的慢性胆汁淤积、肝癌时，由于肝内阻塞，诱使肝细胞产生多量的GGT，均可使GGT升高明显。该患者γ-GGT为U/L，再次提示患者存在胆汁淤积。

患者病情与用药分析

患者存在胆汁分泌和排泄障碍，因此应考虑以下两点：

第一，经胆汁排泄比例较大的药物应减量使用或不用

如果药物或其代谢产物主要通过随胆汁排入肠道清除，则该药物的代谢会受阻或减缓，从而作用增强，不良反应增加，体内蓄积，故经胆汁排泄比例较大的药物应减量使用或不用。

该患者使用的降血压药物为替米沙坦片，替米沙坦口服吸收迅速，生物利用度为42%，生物利用度可随着药量的增加而提高，当肝功能不全时其生物利用度可达到%；替米沙坦在体内不代谢，几乎完全以原形经胆管随粪便排泄（97%），从尿液排泄的不足2%。因此胆管阻塞性疾病禁用替米沙坦[3]。

该患者为老年人，肝功能轻度不全，替米沙坦生物利用度会提高，日用量不应超过40mg，加之患者血压偏低/66，建议减量为每日40mg替米沙坦，并密切监测血压，医院就诊。亦可换用随胆汁和尿双通道排泄的药物，如本类药物中的依普沙坦、奥美沙坦酯、坎地沙坦酯等。

第二，密切注意出血倾向

一些凝血因子，如因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成及羧化，需要维生素K参与，而维生素K在肠道的吸收依赖于胆汁中的胆汁酸盐。故当胆汁淤积时，由于肠道胆盐缺乏，影响肠道对维生素K的吸收，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成不足和活性降低，凝血因子IX、X不能激活，引起凝血障碍。故该患者活化的部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶（TT）时间均明显延长。

但患者房颤诊断明确，不排除病程中出现恶性心律失常、心功能不全或加重、附壁血栓形成、栓子脱落致栓塞，因而不得不给予达比加群酯抗凝治疗。加之患者口服天舒片，内含川芎成分，具有抗血小板聚集作用。

故提醒患者密切注意出血倾向，观察是否有黑便、血尿、皮下出血、牙龈出血等各种出血表现。如有此症状，可考虑暂时停用天舒胶囊，医院就诊。

除此之外，临床药师给予患者如下建议

1、建议患者积极去肝胆疾病专科诊治，是否有胆管炎、胆道结石等各种导致胆汁淤积的疾病。

2、鉴于患者同时服用阿托伐他汀，更应注意肝功能监测。用药期间应定期（例如3个月一次）去医院复查肝功能，根据医生医嘱或药师建议调整用药；当出现任何提示肝功能损害的症状（如肝区胀痛等）时，医院检查肝功能。此外，横纹肌溶解的不良反应尽管发生率较低，但一旦发生后果严重。当出现肌肉触痛、无力、肿胀等提示肌病症状时，医院检查磷酸肌酸激酶（CPK），如CPK持续升高达正常上限10倍以上，则应停药。

3、患者自述头晕，尤以起床时为甚，今晨血压/66mmHg，加之患者颈总动脉斑块原因，导致脑供血不足，体位性低血压，故而头晕明显。嘱患者起床慢一些，适当静坐再走动。

4、嘱患者积极控制血糖，适度锻炼并去内分泌专科就诊，糖化血红蛋白升高反映了近一个月左右血糖控制不佳。糖化血红蛋白与氧的亲和力远大于血红蛋白，故而会加重血管内皮及组织乏氧，导致心脑肾等重要器官功能受损。

5、患者口服酒石酸美托洛尔，具有治疗房颤、降血压等作用，嘱患者应密切注意心率，当心率小于55次/分时，及时就诊。患者患有糖尿病，进行药物治疗，但酒石酸美托洛尔会掩盖使低血糖时的症状不易察觉，故建议密切监测血糖。

参考文献：

[1]葛均波,徐永健.内科学[M].第8版.北京:人民卫生出版社,:-.

[2]万学红,卢雪峰.诊断学[M],第8版.北京:人民卫生出版社,:-.

[3]替米沙坦片说明书（BoehringerIngelheimInternationalGmbH,年2月7日修改）

李仕荣

医院

现任神经外科临床药师。主任药师、注册执业药师；获得了临床药师培训基地颁发的通科临床药师证书；自年起担任医院全院抗菌药物培训讲师；规培生、进修生、医生岗前培训授课讲师；担任过多个国家级继续教育培训班讲师，讲课题目涉及到多个学科的用药。担任过大庆医学高等专科学校药物化学教授。连续8年被评为大庆市药物不良反应监测先进个人。

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