胆管癌的光动力治疗
编者按：光动力疗法(photodynamictherapyPDT)是用光敏药物和激光活化治疗肿瘤疾病的一种新方法，是一微创性治疗手段。用特定波长照射肿瘤部位，能使选择性聚集在肿瘤组织的光敏药物活化，引发光化学反应破坏肿瘤。新一代光动力疗法(PDT)中的光敏药物会将能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧。单态氧能与附近的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性进而杀伤肿瘤细胞。与传统肿瘤疗法相比，PDT的优势在于能够精确进行有效的治疗，副作用较小。
年德国学者Raab发现光敏效应，并于20世纪70年代在美国首次应用于临床，随着光敏和激光技术的进步，光动力治疗(PDT)迅速发展，已成为治疗体表和内腔肿瘤及相关疾病安全有效的新方法。PDT具有创伤小，毒性低、选择性强、适用性广和重复性好等优点，年被美国仪器与药品管理局(FDA)批准用于临床，年FDA又将将其列为肿瘤治疗的五类基本方法手术、放射、化学药物、光动力生化免疫治疗)之一。PDT对所有类型的肿瘤都有不同程度的疗效，目前主要用于皮肤外生性肿瘤及腔道恶性肿瘤治疗。国外文献类型的肿瘤都有不同程度的疗效，目前主要用于皮肤外生性肿瘤及腔道恶性肿瘤治疗。国外文献对PDT用于胆管癌治疗及疗效的报道较多，国内罕见，本文就此进行综述。
1原理及基础
胆管癌是指发生于左、右肝管至胆总管下端的肝外胆管的恶性肿瘤。患者就诊时大多为中晚期，失去了手术切除肿瘤的机会，而采用放射治疗、化学治疗和免疫治疗的效果均不佳J。光动力治疗直接作用于肿瘤组织使其坏死，能有效解除胆管梗阻，延长患者的生存时间，改善生活质量，是一种较新的治疗晚期无法手术切除胆管癌的有效手段。
光化学反应中，有一种分子只吸收光子，并将能量传递给那些不能吸收光子的分子，促使其发生化学反应，而本身则不参与化学反应，在完成能量传递后恢复到原先的状态，这种分子就是光敏剂。由光敏剂引发的光化学反应称为光敏反应。光敏剂可以选择性潴留于肿瘤组织中，浓度大大于正常组织，可被相应波长的照射光(主要是激光)激活，产生有细胞毒作用的单态氧或氧自由基，直接杀伤肿瘤细胞，同时破坏肿瘤组织内微循环，造成血流淤滞，血管闭合，使肿瘤组织缺血、缺氧，并能引起局部和全身的免疫反应和诱导细胞凋亡。上述多种作用的结果导致肿瘤细胞死亡，是PDT治疗肿瘤的基本大原理。
PDT应用必须具备3个要素，即安全有效的光敏剂、适当波长的光源和适量的氧。由于PDT是在活体上进行的，组织本身含氧，所以在临床工作中影响PDT疗效的主要因素是光敏剂和照射光。目前已有四种光敏药物获得FDA的批准，即photofrin(通用名porfimersodium)、visudyne(通用名verteporfin，简称BPD．MA)，5·氨基酮戊酸(5-aminolaevulinicacid，ALA)和Foscan(通用名temeporfin，替莫泊芬)。血卟啉衍生物如photofrin是目前最常用的光敏剂，但其具有皮肤光毒性，患者须在用药后一段时间内避光，尤其是强烈的太阳光，这是此类光敏剂的最大缺点。另外，血卟啉衍生物杀伤肿瘤的深度仅为4inin，因此不能根治肿瘤。许多新型的光敏剂都试图克服这一不足，Wong等报道了一种新的光敏剂mono．1．aspartylcholorine6(NPe6)，动物实验表明它的杀伤深度较血卟淋衍生物增加了67％，能有效破坏肿瘤生长，而且皮肤的光毒性也减轻。Oertel等发现另一种光敏剂tetrakis·pyridyl·tetrahydroporphyrintosylat(THP)在动物试验和人体外实验中均对胆管癌细胞具有杀伤作用，而且杀伤深度大于血卟啉衍生物。
目前临床常用的照射光常采用nm或nlTI激光，光源为半导体激光发生器，如德国生产的CeralasTMPDT半导体激光仪和英国生产的DIOMED型半导体激光治疗机，照射功率密度一般为—mW／cm，能量密度为—J／cm-7]。
2治疗方法
PDT分两步完成。首先给患者静脉注射光敏剂，给药后避光。48—72h后对病灶区进行激光照射。PDT需先经经皮肝胆道引流(PTCD)或内镜逆行胆道引流(ERBD)途径放置支撑管，再经支撑管导入光导纤维进行激光照射。目前的研究证明两种途径是安全、有效的。Dumo~in等报道内镜置管的成功率为79．2％(19／24)。对于手术确定胆管癌无法切除的病人，可在术中放置光导纤维留待今后进行PDT。有作者报道PDT的次数为一次，但Witzigmann等认为即使经过4次治疗，胆管癌的局部反应率仍有50％，因此可进行多次PDT治疗以解决肝内胆管的多发狭窄。Bert等认为PDT能杀伤4—4．5mm深度的肿瘤组织，抑制肿瘤生长6个月，但不能根除所有肿瘤，因此PDT需每年进行2次。Harewood等对取得较好效果的病人每三个月进行一次PDT，8例病人在平均9．8个月的生存期内共接受PDT19次(1～5次/人)。
3PDT在胆管癌治疗中的应用及效果评价
3．1无法切除的胆管癌
PDT能有效缓解胆管闭塞，延长生存期，改善生活质量。Shim等叫报道24例晚期胆管癌患者经PTCD途径接受PDT并用胆管内超声评价疗效，治疗3个月后，肿瘤的平均厚度由8．7±3．7mm缩小至5．8±2．0mm(P0．01)，患者生活质量指数显著升高并保持稳定；30天死亡率为0，中位存活时间为±．8天。显示PDT是一种安全有效的治疗晚期肝门胆管癌的方法，而且可能会延长患者的存活时间。Bert等对23例不能手术的胆管癌患者经内镜逆行插入光导纤维行PDT治疗，患者30天死亡率4％，6个月生存率从诊断算起为91％，从PDT算起为74％，除1例弥漫性肝转移外，所有患者的胆汁淤积、全身状态和生活质量均有显著改善。
Ortner等对9例肿瘤无法切除、内镜支架引流仍无足量胆汁排泄(胆红素下降50％)的胆管癌病人进行PDT，血清胆红素从±72~moVL下降至-35gmol／L，kamofsky评分从32．2±8．13升至68．9±6．1，中位生存期达天。Ortner等后来又总结了21例胆管癌接受PDT加内镜下引流治疗的结果，单纯置管治疗后血清胆红素平均为．26—．25~moVL，PDT后进一步降至68．87～78．27gmol／L，karnofsky评分增加近1倍，在82～d的随访期间内8例仍生存，6个月生存率95％。Ortner等随后进行的前瞻性随机多中心研究发现PDT+内镜引流治疗的效果大大优于单纯引流，中位生存期为天，远高于单纯引流的98天(P0．)，因此这项研究被终止，因为继续对病人进行随机分组被认为有悖于伦理。
年德国Wiedmarm等发表的一项5年前瞻性随访研究表明，23例不能手术切除的肝flJln管癌经PDT后，平均生存时间为9．3个月，1、2、3、4年的生存率分别是39％、17％、9％和4％；无远处转移者(M0)的平均生存时间为11．2个月，1、2、3、4年的生存率分别是47％、21％、11％和5％。尽管PDT未能防止肿瘤的进展，但能有效地减退黄疸、改善生活质量，全组无明显并发症，显示胆道肿瘤的光动力治疗是安全有效的。
Witzigmann等报道了一项为期十年的前瞻性研究。—年，他们将例经术前评估或手术探查证实肿瘤无法切除的肝门胆管癌病人分成PDT+胆道引流组例)和单纯胆道经引流组(56例)，并与同期的60例手术切除(R0切除42例，R1切除18例)病人比较。结果发现PDT+胆道引流组和单纯胆道引流组的胆红素养均较术前下降，引流成功率(指3个月内胆红素下降50％)在两组分别为75％和39％，中位生存期为12个月和6．4个月(P0．01)，显示PDT+胆道引流的效果优于单纯胆道引流。而在手术切除，中位生存期为22．8个月(R0切除37个月，R1、R2切除均为12．2个月)，R0、R1、R2切除，PDT+胆道引流和单纯胆道引流的3年生存率分别为45％、13％、7％和3％，显示PDT+胆道引流疗效介于R1和R2切除疗效之间，但明显优于R2切除。
对于已行胆道引流的病人，PDT还可用于支架堵塞时的再通。Pereira等对13例因反复支架堵塞的胆道恶性梗阻病人进行PDT，治疗前病人平均在11个月(2—22个月)内发生过3次支架堵塞，支架平均通畅时间为3．5个月(0．5—13个月)，治疗后所有病人均见肿瘤坏死和支架再通，支架平均通畅时间延长至5个月(1～43个月)。
PDT在国内开展较少。彭强等报道2例无法切除的胆管癌患者，1例于DSA导引下经皮肝穿置放光导纤维，1例外科手术置放光导纤维，给予光敏剂48小时，后行激光照射。结果2例患者血清胆红素均明显下降。总胆红素分别由．5Ixmol／L和．9taxnol／L降至．6~moVL和Ixmol／L。
3.2PDT用于非根治性手术切除病人的治疗
Nanashima等对8例非根治性手术切除的胆管癌病人进行PDT(其中6例切缘镜下残癌阳性)，治疗后一天肿瘤组织大量坏死，1例病人术后31个月发生远处转移，其余病人随访期内未发现肿瘤复发。这证实PDT用于手术切除病人可达到较好效果，延长病人的生存期。
3.3新辅助PDT
胆管癌病人即使得到根治手术，术后复发率仍高达76％，因此有学者将PDT作为一种新辅助治疗用于胆管癌的治疗，以期降低术后的复发率。Wiedmann等的一项前瞻性研究分析了术前PDT的作用，7例晚期肝门胆管癌病人首先接受PDT，平均6周(3～44周)后再行手术治疗，除1例术中出现轻微光毒性外，无PDT相关的并发症出现。3例病人接受右半肝切除，2例左半肝切除，1例肝门胆管癌切除+胰十二指肠切除和1例肝移植+胰十二指肠切除，所有病人均得到根治切除。肿块边缘的无肿瘤组织，胆道上皮仅表现为轻度炎症反应。2例病人术后6个月和19个月肿瘤复发，1年生存期为83％。新辅助PDT可以选择性杀伤肿瘤表面4nlnl内的组织而无明显副作用。Witzigmann等报道8例肝门胆管癌病人在手术前进行PDT，术后1、3和5年生存率分别为88％、42％和42％，未行新辅助PDT病人在生存率分别为66％、28％和19％。
3.4PDT的并发症
一般来说PDT是安全的，因为PDT产生的细胞毒效应仅仅发生在光照区内，持续时问短，不会向体内其他部位散逸。PDT引发的组织破坏，作用过程缓和，对痛感神经的理化刺激很轻，一般只引起轻度的不适，无疼痛感觉。虽然PDT使用的激光器总输出功率相当高，但经专用光纤传输并散射开后，投照到病变组织表面的功率强度已经减弱很多，不会直接灼伤组织，甚至不会引起热的感觉。
PDT常见的并发症为皮肤的光毒性，但多为轻度。胆管炎也是常见的并发症，Zoepf等¨报道PDT+内镜引流并发的胆管炎多于单纯内镜引流。此外还有胆道出血、肝脓肿和胆囊积液，后两者有时是致命的。
PDT作为对胆管癌的一种辅助治疗方法，国外已经有十多年的临床应用经验，疗效明确，但国内此方面的应用和研究较少。随着毒性低，疗效好的新型光敏剂的不断研发，先进激光技术的应用，加之与其他治疗方法的联合使用，PTD无疑会在今后胆管癌，特别是晚期胆管癌的综合治疗中发挥更重要作用。
信源：智能医学论文作者：刘巍，吴志勇
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