非梗阻性无精子症的治疗ASRM临床实践委
在评估不育的男性中约有5％–10％为无精子症。来自美国的调查数据显示，美国任何时候都有大约60万名无精子症育龄男性，其中大部分为非梗阻性无精子症（NOA）。非梗阻性无精子症是由精子发生的严重缺陷导致的，这些缺陷通常是由原发性睾丸功能障碍所致，但也可能是由下丘脑或垂体损伤引起的。卵胞浆内单精子注射（ICSI）的发展和广泛应用，彻底改变了NOA的治疗方法，并使许多男性能够通过手术获得精子而成为生物学父亲。
在美国，无精子症男性处理的实践模式各不相同。在一些中心，取精子的操作程序与取卵一致（同周期），以便将新鲜的精子用于ICSI。相比之下，其他中心则提供冷冻保存的取精，目的是在以后使用解冻的精子。最后，在NOA男性中用于取精的方法各不相同。
非梗阻性无精子症男性处理的目标
患有NOA的男性应进行诊断性评估，以确定可治疗、遗传性、预后和/或健康相关疾病。该评估应包括全面的临床病史、体格检查、血清总睾酮和促卵泡激素（FSH）水平的检测，以及在某些情况下根据初步诊断评估的结果进行进一步的诊断检查。每个无精子症男性的女性伴侣也应该接受一个系统的、成本效益高的评估，为进行ICSI辅助生殖做准备，而ICSI在绝大多数NOA病例中是生殖所必需的。对女性伴侣的评估应包括对排卵功能和女性生殖道结构及通畅性的临床评估。
患有NOA的男性也有权就适当时机立即取精的治疗替代方案、现有取精程序和方案的优缺点以及在诊断评估期间发现的与健康相关疾病的治疗进行咨询。这些处理目标最好由一个多学科临床团队来完成，该团队包括生殖泌尿科医生或男性生殖医学的其他专家。
NOA男性遗传异常的诊断
大多数NOA患者为原发性睾丸功能衰竭。遗传检测被用来评估遗传性和健康相关的遗传疾病，在咨询和治疗受影响的夫妇时，考虑这一问题是至关重要的。通过核型分析进行的细胞遗传学评估可以发现大约5%的NOA患者的细胞遗传学异常；非嵌合型Klinefelter综合征（47,XXY）是最常见的细胞遗传学异常。Klinefelter综合征的诊断为取精的治疗决策提供了依据，并与受累男性的健康有着重要的关系，这些男性在睾酮缺乏（TD）、骨质疏松症、代谢综合征、2型糖尿病、乳腺癌和性腺外生殖细胞瘤方面的风险增加。在无精子症男性中检测到的其他细胞遗传异常包括罗伯逊易位、相互易位和染色体倒位。其中一些遗传疾病易导致精子和胚胎非整倍体，从而影响使用辅助生殖技术（ART）受孕后代的遗传健康。
与原发性睾丸功能衰竭相关的NOA患者也应接受Y染色体微缺失检测。检测Y染色体微缺失对于向受累男性咨询其潜在男性后代不育的风险以及避免对预后极差的患者进行不必要的手术取精至关重要。约4％的NOA男性携带遗传性无精子症因子（AZF）C缺失，任何采用ART受孕的孩子都将遗传这种缺失，而大约6％的NOA男性则携带更严重的Y染色体微缺失，即涉及AZFa和AZFb的完整区域，这给取精的预后非常不利。
在先天性低促性腺激素性性腺功能减退（HH）相关的NOA中，也应考虑进行基因检测，以告知患者其后代中HH的风险。已经描述了许多基因的突变，包括但不限于Kallman综合征（KAL）基因家族，该家族与嗅觉减退性（失嗅性）先天性性腺功能减退症有关。总的来说，三分之一的病例可检测到不同遗传形式的遗传性病变。检测为临床医生提供了向患者咨询其后代患HH风险的几率，并使临床医生能够使用植入前非整倍体遗传检测（PGT-A）筛查未受影响的胚胎。
NOA患者中检测到的遗传异常的处理
在NOA诊断评估过程中发现任何遗传异常，应在治疗前由受过适当培训的卫生保健提供者进行遗传咨询。咨询的重点应放在特定检测到的基因损伤对患者健康和其取精预后的影响以及检测到的基因损伤对经手术取精而受孕的任何潜在的后代健康和生育能力造成的风险。对外周血核型分析中发现的细胞遗传学异常的检测应引起在体外受精（IVF）期间考虑使用PGT-A。在Y染色体微缺失检测中发现AZFa或AZFb完全缺失的男性应考虑应用供精精子或收养孩子，因为精子取出是罕见的。治疗AZFcY染色体微缺失男性的医生应告知这些男性，任何用手术取出的精子而受孕的儿子成年后都将面临NOA的高风险。在极少数情况下，会发现不典型的Y染色体微缺失。对这些男性的治疗应根据已经发表的描述他们这种特殊罕见Y染色体微缺失的后遗症的报告（如有）进行个体化。
原发性睾丸功能衰竭男性的激素优化治疗
睾丸内睾酮水平低和睾酮与雌激素比值异常可能是NOA的病理生理学原因。因此，理论上以改善精子发生的激素环境为目的的治疗可能是有益的。据报道，在接受芳香化酶抑制剂来曲唑治疗后的NOA男性射精中出现精子。一项小的非随机研究报告，在28名之前取精失败男性中，接受人类绒毛膜促性腺激素（hCG）治疗后有6名成功取精，而相比之下未经任何激素治疗的20名男性中，第二次尝试取精没有人成功。在一项对名接受取精的NOA患者进行的大型非随机多中心研究中，激素优化组的取精率（57%）高于未经激素治疗而立即取精组（34%）。在这项研究中，激素优化治疗采用渐进方案给药，从柠檬酸克罗米酚开始，并在无反应的患者中根据生化反应使用hCG和hMG。尽管这些来自文献的信号表明激素优化治疗对NOA男性有益，但现有证据的数量和质量尚不足以推荐激素优化治疗作为标准临床实践。
低促性腺激素性腺功能减退相关NOA的药物治疗
低促性腺激素性腺功能减退是一种罕见的男性不育的原因，约占不育男性1%-2%。HH的特征是下丘脑或垂体功能障碍、血清促性腺激素水平低/抑制及睾丸功能下降，临床表现为睾酮缺乏、少精子症/无精子症和/或睾丸体积小。精子发生障碍是由于缺乏促性腺激素刺激所致。HH可能是先天性的、后天性的或特发性的。HH常见的显著病因是Kallman综合征[其原因是下丘脑分泌的促性腺激素释放激素（GnRH）不足]和同化代谢类固醇诱导的性腺功能减退（ASIH），后者由外源性雄激素过量长期抑制下丘脑垂体性腺轴所致。其他获得性HH与创伤、辐射、慢性阿片类药物使用和脑肿瘤有关。治疗策略根据患者临床表现的年龄和潜在病因而定。
无论HH的病因如何，它都是NOA最可药物治疗的病因之一。促性腺激素释放激素（GnRH）与促性腺激素（gonadotropin）一样有效地促进垂体功能完整的下丘脑疾病患者的生精和妊娠。通过输液泵（戴在身上）每2小时脉冲给药5-20mg因为方便和改善依从性而比静脉或鼻内给予GnRH更为常用。经过12-24个月这种方案的治疗已使77%（n=24/31）最初为无精子症的男性出现精子发生。开始GnRH治疗后，有青春期征象的男性可在6个月内改善。在GnRH治疗前采用重组FSH预处理则可以优化生育结局，并被认为是GnRH单药治疗的替代方法。在目前的临床实践中，由于促性腺激素释放激素的繁冗复杂性及其对全垂体功能减退男性患者的无效性，脉冲性GnRH可能比促性腺激素治疗更少用。
采用hCG，加或不加FSH（重组、绝经期或纯化的）的促性腺激素治疗通常能在3-6个月内导致精子产生。人绒毛膜促性腺激素剂量为-IU，2-3次/周，并且可以调整以达到性腺正常状态。如果在6个月内不能达到精子发生，则开始重组或高度纯化的FSH治疗，75IU，每周2-3次，并且在几个月后如果精子发生诱导仍然不足，则每次剂量在调高增加75IU。如果精子不能恢复到射精液中，则这种给药方案可以延长6个月以上。有些先天性或后天性HH（即脑外伤或放疗后）患者可能缺乏垂体功能，需要给予FSH才能完成精子发生。
枸橼酸氯米芬也可能对特发性HH患者有效。克罗米芬治疗是廉价的，而需要完整无损的垂体功能。虽然在这一人群中只有一个小的回顾性研究调查了枸橼酸氯米芬，但它应该被认为是上述其他疗法的一种可能的替代方法。
尚没有比较促性腺激素治疗方案的随机对照试验；所有研究都是观察性的。最近对HH和无精子症男性的荟萃分析研究了对促性腺激素和促性腺激素释放激素治疗精子产生的时间和反应预测因子。药物治疗后，分别有75%（69-81）和75%（60-85）的患者对促性腺激素和促性腺激素释放激素（GnRH）治疗反应而在射精精液中产生至少一个精子。预测对促性腺激素治疗反应而改善的因素包括HH青春期后发病以及FSH/hCG联合治疗优于hCG单一治疗。HH（垂体与下丘脑）的部位、睾酮替代治疗（TRT）的既往史和给予FSH的类型不能预测疗效。促性腺激素和促性腺激素释放激素研究组的合并妊娠率分别为30%和50%，少数妊娠需要ART治疗。
对于那些对药物治疗没有足够反应而不能通过非辅助受孕来实现怀孕的男性患者来说，应该推荐ART。有些男性可能是宫内授精的候选者，而另一些男性可能需要使用射出的精子进行IVF/ICSI。如果仍然无法检测到射出的精子，则应考虑取精操作（手术）。尽管缺乏数据，但至少6个月的治疗期（与睾丸体积增加和激素正常化相关）可被视为取精前的治疗终点。
对于患有ASIH的男性，推荐停止使用外源性雄激素/类固醇并防止进一步使用。已经受抑制的个体精子发生恢复时间是不同的。对于合成（同化）代谢类固醇滥用导致HH的男性，给予每周2-3次肌注IU的hCG，持续3个月或更长时间，可以加速精子发生的恢复。因为高剂量的hCG能够抑制FSH，所以加用枸橼酸氯米芬来保护垂体功能可能是有益的。也可以考虑枸橼酸氯米芬单药治疗，但性腺功能减退的症状可能会影响依从性。
完成不育症治疗后，大多数患有HH的男性将受益于对临床睾酮缺乏相关症状处理的终生激素治疗。这些男性可能会继续接受药物治疗以保持其生殖潜力（即促性腺激素替代疗法或柠檬酸氯米芬）或者他们可能改用TRT。睾酮的替代将导致回到临床不育，但是它比促性腺激素替代疗法更具成本效益，并且在长期治疗中得到了更好的研究。在开始治疗之前，应讨论长期TRT的风险和益处。
NOA男性精索静脉曲张的治疗
精索静脉曲张仍然是最常见的男性因素不育可纠正的形式，见于4.3%-13.3%精子发生严重受损或无精子症的男性。然而，精索静脉曲张与NOA之间的因果关联尚不十分明确。年，Tulloch首次描述了一个先前无精子症男性的精索静脉曲张修复导致精子产生。最近对NOA男性采用结扎或栓塞进行精索静脉曲张修复结果的研究表明，44%（/）治疗的男性射精中出现精子。这种益处在有组织学证据显示精子发生低下的患者中最为显著。精索静脉曲张治疗对成熟阻滞或唯支持细胞综合征的NOA患者疗效可能较差。考虑到睾丸组织学的预后潜能，精索静脉曲张修复时的睾丸活检可为患者咨询提供有用的信息。术前一些指证如精索静脉曲张程度、睾丸体积和术前FSH水平不能可靠地预测生育结局。
不同时间间隔的几项研究发现这一人群中无精子症退回原状，这引起了人们对精索静脉曲张修复术所带来益处的持久性
