CSCO前沿阻击肿瘤血管生成，专家有何
血管生成在肿瘤发生发展过程中起到重要作用。如何阻击血管生成，从而切断肿瘤营养供应，是攻克肿瘤的一大研究方向。
来源：医学界肿瘤频道
第十九届全国临床肿瘤学大会暨年CSCO学术年会正于厦门召开。在昨天的恒瑞艾坦卫星会上，多位专家就抗肿瘤血管生成药物展开了讨论。会议由中国医院秦叔逵教授、医院徐瑞华教授主持，医院梁军教授、蚌医院吴穷教授、温州医院谢聪颖教授、医院任胜祥教授分别作报告，从学术前沿，到专家共识，再到临床实践，对这一话题进行了全方位的解读。
秦叔逵教授
徐瑞华教授
梁军：在实体瘤患者中的探索
梁军教授介绍，抗血管生成药物已在消化道肿瘤的治疗中发挥作用。在胃癌治疗方面，研究显示阿柏西普未能在FOLFOX基础上进一步提高疗效，同时患者高血压发生率升高；但阿帕替尼显示出了良好疗效。我国38家医院共同参与的随机对照III期临床研究显示，阿帕替尼治疗组患者的中位OS和PFS显著延长，同时不良反应与疗效呈正相关性。基于该研究结果，阿帕替尼已获批用于三线或三线以上晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌的治疗，成为全球首个获批用于胃癌治疗的口服小分子抑制剂。
在晚期转移性结直肠癌（mCRC）的治疗中，国内一项肠癌II期研究表明，给予二线治疗后的mCRC患者阿帕替尼两个剂量（mgqd、mgqd）治疗，可使疾病控制率（DCR）接近60%，且OS、PFS较CORRECT研究中的瑞戈菲尼更长（图1）。
图1阿帕替尼与瑞戈菲尼治疗mCRC疗效对比
梁军教授援引基础研究结果，指出阿帕替尼可通过抑制ABC转运体蛋白功能起到逆转化疗耐药的作用，并能够抑制肝外胆管癌细胞的增殖、促进肝内胆管癌细胞凋亡、抑制KIF5B-RET转染细胞的迁移与侵袭能力，或可为多种实体瘤患者带来生存获益。梁军教授还提及，医院林岩松教授开展的甲状腺癌探索性研究入选美国甲状腺协会（ATA）年度会议，其中阿帕替尼也展现出较强的疗效和较好的安全性，可能成为我国碘难治性分化型甲状腺癌患者的一线靶向药物选择。
吴穷：专家共识“如是说”
吴穷教授着眼于胃癌，详细解读了于年9月正式发布的《阿帕替尼治疗胃癌临床应用专家共识》（以下简称《共识》）。《共识》指出阿帕替尼单药治疗三线及三线以上的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者有效、安全，通过II期临床研究的推荐剂量为mgqd。
吴穷教授强调，阿帕替尼能有效控制肿瘤进展，但在应用时的安全性管理同样不可忽视：治疗前须注意高危因素，治疗期间严密监测，规范不良反应治疗、剂量调整、停药等处理措施。治疗晚期胃癌时推荐起始剂量mgqd，餐后半小时温开水送服，并应重视患者教育，履行全面告知，及时调整剂量（图2）；体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从mgqd开始服药，1~2周后再酌情增加剂量。在患者耐受后增加给药剂量的升阶梯剂量调整方式，对患者的生存获益更有利；但如果剂量下调至mgqd后患者仍不能耐受，则应暂停或终止使用（图3）。
图2规范剂量调整策略
图3个体化剂量调整策略
阿帕替尼治疗胃癌与药物相关的常见不良反应（发生率≥5%）包括血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等）和非血液学毒性（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻）。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转，且疗效与不良反应发生率具有正相关性。
谢聪颖：IV期研究进一步评价安全性
目前，前瞻性、开放性、单臂的全国多中心阿帕替尼治疗晚期胃癌IV期临床试验正在进行，期望在更大样本人群中观察阿帕替尼的安全性，尤其是少见的重要不良反应，甄别高风险因素。谢聪颖教授分享了温州医院的研究情况。在可分析的14例患者中，药物持续剂量以mgqd为主，增加剂量患者耐受性差。已观察到的不良事件为乏力、口腔溃疡、手足综合症、高血压、腹泻和便秘。部分患者可达部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），DCR为63.63%，从现有患者已可明显观察到阿帕替尼的治疗潜力与良好的耐受性，但因入组病人有限，随访时间短，尚需进一步观察。
与会专家认为，尽管少数患者在更低剂量下也有效，mgqd仍是一个较为适合的起始剂量，并且期待IV期研究能探明阿帕替尼的总剂量分布和不同剂量组之间的有效性，阐述明确阿帕替尼与不良反应尤其是手足综合征的关联和机制。此外，阿帕替尼目前的研究主要还是集中于单药使用，药物联用时对毒性、疗效的效应还需要进一步的研究。
任胜祥：晚期NSCLC患者的治疗转机
任胜祥教授自消化道肿瘤延伸开去，阐述了阿帕替尼在非小细胞肺癌（NSCLC）中的应用。阿帕替尼治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心II期临床研究显示，阿帕替尼组较对照组显著延长PFS2.8个月（4.7个月对1.9个月），降低疾病进展风险72.2%，而不良反应一般可耐受，主要为轻中度的蛋白尿、手足综合征、高血压。任胜祥教授又以一个典型病例分析了阿帕替尼在既往4线治疗以上晚期NSCLC患者中起到的作用，病例显示阿帕替尼能强效抗肿瘤血管生成，可逆转多药耐药的局面，并提示紫杉类先前治疗进展的肺腺癌患者，后线采用阿帕替尼联合紫杉类治疗仍可从中获益。
会议最后，秦叔逵教授总结道，阿帕替尼在胃癌中安全有效，不良反应可控制、处理、逆转，且靶点相对明晰，应当积极应用，并归纳了阿帕替尼使用的四项原则：“尽量早期使用、联合使用、持续使用、长期应用”。对于未来，秦叔逵教授认为随着阿帕替尼在其他肿瘤当中的应用增多，新的适应症、用法用量、不良反应值得重视，并需要进行更多的机制研究，与免疫疗法的联合使用亦可多加尝试。
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