HCV感染者诊断及特殊人群治疗进展
邢卉春首都医科医院
慢性丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）感染是一种慢性进展性疾病，严重危害人类健康。抗病毒治疗是其治疗的关键。我国已经批准的用于清除HCV感染的方案是聚乙二醇干扰素（PegIFN-α）或普通干扰素（IFN-α）联合利巴韦林（RBV）（简称PR方案）。“十一五”期间的研究结果显示，基因1b型、高病毒载量（HCVRNA≥4×IU/mL）的初治患者，采用PR方案治疗48周，在治疗12周时HCVRNA15IU/mL的患者，90.8%的患者可以获得SVR；基因2/3型患者治疗24周，SVR率为90.0%，基因6型患者SVR率为%。但干扰素类药物出现不良反应的概率大，可引起发热、中性粒细胞及血小板减少等问题；如存在未控制的抑郁、精神病、癫痫、自身免疫性甲状腺疾病、失代偿肝病等均不能用。因此，PR方案的主要适应人群是慢性丙型肝炎（chronicheptitisC，CHC），而失代偿期肝硬化患者为其禁忌证。近年来在国外上市的直接作用抗HCV药物（direct-actingantiviralagent，DAA）不断应用于临床。由于DAA抗病毒作用强、副作用小，在一些特殊人群如失代偿期肝硬化（livercirrhosis，LC）、肝移植、肾损害或合并HBV或HIV感染等情况下也有可能通过有效的抗病毒治疗而获益。本文简要介绍慢性HCV感染者诊断及特殊人群抗病毒治疗等方面的新进展。
诊断方面的进展
高精度病毒载量的检测
慢性HCV感染者的诊断依据是病原学检测。抗-HCV阳性提示HCV感染，但是否是现症感染，还需要进一步检测HCVRNA。越来越多的研究提示应采用灵敏度高、精确度好、线性范围宽的基于PCR扩增的方法来进行HCVRNA定量（用IU/mL表示）非常重要。高精度的HCVRNA检测可以准确地判断HCV现症感染、评估抗病毒治疗前基线病毒载量、以及抗病毒治疗过程中及治疗结束后的应答情况。若HCVRNA检测的精确度不高，可能会使结果判断不准确，不能对应答不佳患者及时选择合适的治疗策略，而致复发率增加。
病毒基因型及亚型的检测
由于HCV不同基因型或亚型对抗病毒治疗的应答有所不同，无论采用PR治疗还是DAA治疗，不同基因型或亚型可能的疗程不一、选用RBV的剂量不一或DAA治疗方案不一。因此，抗病毒治疗前应当进行病毒基因型及亚型的检测。
无创肝纤维化的评价方法
主要有APRI评分（aspartateaminotransferase-to-plateletratioindex，APRI）、FIB-4指数（可用于显著肝纤维化的诊断）及瞬时弹性成像（transientelastography，TE）。前两者由于简单、易行被世界卫生组织广泛推荐，而后者（TE）的准确性相对较好。然而肝脏炎症坏死（ALT水平）、胆汁淤积（TBIL水平）及脂肪变等多种因素会影响TE的准确性，分析时需加以注意。
APRI的计算公式为：（AST/ULN）×/PLT（/L），ULN为AST的正常值上限。
FIB-4的计算公式为：（年龄×AST）÷（PLT×ALT的平方根）。
其他
对于HCV感染者即使HCV被清除，也应
治疗方面的进展
DAA的不断问世给慢性HCV感染者的治疗带来了革命性的变化，尤其是曾经不能接受或不能耐受PR方案的患者也可能通过DAA的治疗而获益。目前在国外上市用于治疗慢性HCV感染的DAA已经有多种。其中对于所有基因型都有效（亦称泛基因型）的方案有索磷布韦（Sofosbubvir，SOF）联合达拉他韦（Daclatasvir，DCV）及复方单片的Epclusa（固定剂量的SOF联合Velpatasvir）；针对基因1、4型的方案有Harvoni（SOF联合来迪派韦——Ledipasvir，LDV）、SOF联合西美瑞韦（Simeprevir，SMV）、Zepatier（Elbasvir和Grazoprevir的复合剂），均可以联合或不联合利巴韦林。此外还有Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir（RTV）+达塞布韦（Dasabuvir）（此联合亦简写为PrOD）或Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir联合或不联合利巴韦林分别用于基因1型或基因4型慢性HCV感染者的抗病毒治疗；针对基因2、3型的治疗方案为SOF+RBV。
失代偿期肝硬化
失代偿期肝硬化是PR方案的禁忌证，因此在DAA上市之前，无法对失代偿期肝硬化患者进行抗病毒治疗。而现有的多种DAA可以用于该类患者的抗病毒治疗。如FosterGR等报道的用SOF+LDV或SOF+DCV联合RBV治疗12周可使80％以上的基因1型失代偿期肝硬化患者在停药12周后仍保持持续应答（sustainedvirologicalresponse，SVR12）；另外一项研究（FlammSL等）是对基因1、4型、Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分为B、C级的患者用SOF+LDV＋RBV抗病毒治疗，比较疗程为12周与疗程为24周的疗效，显示SVR12分别为85%~87%及72%~96%，总体疗效优于预期，且在其中一项研究中显示疗程为24周的SVR12（90%）优于疗程为12周的SVR12（86%）。在例获得SVR12的失代偿肝硬化患者中，例（60%）获得MELD评分改善；基线MELD评分≥15的67例患者中，41例（61%）在治疗结束后12周MELD评分下降至＜15；大约1/3患者的CPT评分由B级改善为A级、50%的患者由C级改善为B级，发生不良反应的患者仅约24%。提示DAA不仅可以控制失代偿肝硬化患者的病毒载量，还可以改善患者的肝功能，从而有助于改善患者的生活质量，延长生存期。但需注意，有些DAA在严重肝损害时禁用，如Paritaprevir+Ombitasvir或/和Dasabuvir复合制剂禁用于CPTC肝硬化患者；Zepatier禁用CTPB级及以上的肝硬化患者。
肝移植患者
等待肝移植的HCV感染者应该采取抗病毒治疗，最好在移植前1个月将HCVRNA降低到低于检测下限，以预防移植肝再感染HCV。对于CTP评分A级的患者，根据病毒的基因型，可用DAA或PR方案者；若CTP评分为B级和C级，禁用IFN，只能用DAA抗病毒治疗。基因1或4型或3型者可用SOF和DCV联合RBV治疗；基因2型者可用RBV联合SOF治疗，但需注意RBV的副作用。肝移植后HCV感染复发的患者，需要尽快控制病毒，以免发生严重的肝损伤。根据患者HCV的基因型选用合适的DAA来治疗，如基因2型的患者可用RBV联合SOF治疗12~24周；基因1、3、4或6型患者，可用SOF和DAC联合或不联合RBV治疗12~24周；或基因1或4型的患者用SOF+SMV治疗12到24周，联合或不联合RBV治疗。
合并人类免疫缺陷病毒感染者
合并人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染的抗HCV治疗的适应证及疗效与未合并HIV感染者相同，抗病毒治疗方案也基本相同。但需特别注意药物之间的相互作用。如下图所示，SMV与多种抗HIV的药物有相互影响，如应用Cobicistat为基础的方案或依非韦仑、地拉呋定、依曲韦林、奈韦拉平、利托那韦或其他HIV蛋白酶抑制剂，均不能接受SMV治疗。接受阿扎那韦和（或）利托那韦治疗的HIV感染者，DCV的日剂量应调整为30mg/d；接受依非韦仑治疗的患者，DAC的日剂量调整为90mg/d。另外，当CrCl60mL/min或接受TDF与RTV增强的蛋白酶抑制剂（PI）时，应避免LDV／SOF与TDF合用（因LDV能增加TDF的血药浓度而增加TDF的肾毒性）；当用OMV/PTV/RTV＋DSV治疗HCV感染时，应在HAART方案中不用RTV或调整RTV剂量。当不能改变HAART用药时，可用DCV＋SOF±RBV治疗HCV感染，也需注意检测肾功能。
图1.抗HCVDAA与抗HIV逆转录酶药物的相互作用（摘自EASLRe
合并慢性肾损害者
慢性HCV感染者在进行抗病毒治疗前应进行肾功能的评估。目前用于临床的抗HCV的DAA大多经过肾脏排泄，因此肾功能的状态会影响药物的代谢。通常情况下，轻到中度的肾损害（CrCl≥30mL/min），不需要调整DAA的剂量；血肌酐清除率（CrCl）30mL/min时，如何调整SOF的剂量及其安全、有效性尚不明确，此时最好避免使用SOF；但当CrCl≥15mL/min时SIM、DAC及Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir＋Dasabuvir也无需调整用药剂量；而当CrCl15mL/min时这些药物的安全性及剂量的调整策略尚不明确，应尽量避免使用；但可用Zepatiern（Elbasvir和Grazoprevir的复合剂），该药在合并4-5级的慢性肾病的慢性HCV感染者应用12周，几乎均可以获得病毒学应答，即使在血液透析患者中也无需调整剂量。
慢性肾损害时常常合并贫血，故此时尽量减少RBV用量（mg/d）或避免使用RBV。
等待肾移植的患者尽量在移植前完成抗病毒治疗，因为移植后应用的免疫抑制剂会加重、加快肝病进展。
精神疾患患者
合并精神异常（如焦虑、抑郁、失眠等）或既往有精神病史的患者为IFN-α的禁忌证，治疗慢性HCV感染可考虑用DAA。但若在使用抗精神病药物期间应用DAA类药物，需特别注意药物间的相互影响，如Simeprevir可增加咪达唑仑的血药浓度，合并应用时需调整用药剂量。
治疗慢性HCV感染的新的DAA不断上市，使得曾经无法治疗的如肝功能失代偿期、严重肾损害等患者能接受抗病毒治疗。病毒清除是控制疾病进展的基础，然而对于严重肝病患者，病毒控制后能否完全阻止肝病的进展、降低肝癌的发生，还有待于长期的临床观察。
专家简介
邢卉春，医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师，首都医科医院肝病三科主任、首都医科大学传染病学系委员、中华医学会肝病学分会委员、中国中西医结合学会肝病专业委员会委员、北京医学会肝病学分会委员、中国医师协会北京感染病医师分会理事、中华医学生物免疫学会委员、中国医疗保健国际交流促进会肝胆疾病分会常委。
主要研究方向：病毒性肝炎发病机理及临床诊治、肝病肠道微生态，擅长病毒性肝炎及相关肝病、肝硬化等疾病的诊治。
（参考文献备索）
相关阅读
邢卉春教授：重症肝病的治疗进展
[BILD视点]药物性肝损伤
[BILD访谈]IgG4相关胆管炎与其他自身免疫性肝病的鉴别诊断
（来源：《国际肝病》编辑部）
版
权
声
明
版权属国际肝病网所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自国际肝病网”
北京哪里专业治疗白癜风的医院白癜风的危害有哪些