胰脑综合征
胰脑综合征
医院重症医学科尤荣开
胰脑综合征（PancreatogenicCrebtopthySyndrome，PCS）又名胰性脑病（PancreaticEncephalopathy，PE）或称“酶性脑病”（enzymaticencephalophaty），是指急性或反复发作的慢性胰腺炎伴发脑部表现者称之，是ICU收治的常见综合征之一。
本综合征于年Lowell首次报导，报导描写急性胰腺炎（acutepancreatit，AP）患者出现精神状态异常，如意识模糊、定向力障碍、谵妄、幻觉等。年，Rothermich等报告8例胰腺炎并发意识模糊、定向力障碍、激动伴妄图及幻觉等脑神经症状，并首次称之为胰性脑病。后来国内外学者又对其病因及医治进行了大量研究。
国外报导PCS的发生率为3%～27%，男性发病率是女性的2倍。国内PCS的男女发病率无明显差异，年龄以40～60岁占多数。一般认为PCS的发病率与胰腺炎的临床类型有关，重症胰腺炎（sereveacutepancreatitis，SAP）的PCS发病率明显多于急性水肿性胰腺炎。目前SAP的治愈率虽然已明显提高，但是临床上SAP并发PCS仍占同期患者18.2%，且死亡率高达67%。国内王平等检索了近10年来的中文文献，汇总国内文献报导急性胰腺炎并发PCS共例，结果发现其发病率占同期急性胰腺炎的9%～20%，平均为10.6%，病死率达40%～66.67%。这说明PCS的发生率其实不低，且病死率较高。且主要死于休克、多器官功能障碍综合征（multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS）、肾功能衰竭与酮症酸中毒等。
PCS的病发机制至今还没有肯定。有多种学说，如胰酶的作用、血流动力学紊乱、代谢紊乱、炎症介质、感染因素、营养缺少、酒精中毒等有关。其中多数学者较为认可的机制为在重症胰腺炎基础上酶代谢异常，引发的脑组织伤害机制。
1．胰酶作用目前胰酶作用在PCS的病发机制被广泛认同，SAP并发PCS是由于SAP时大量胰酶，包括脂肪酶、胰蛋白酶、磷脂酶A（phaspholipaseA，PLA）、糜蛋白酶、弹力蛋白酶等破坏胰腺组织后入血，进入脑组织，引发神经细胞中毒、水肿、代谢障碍，神经纤维脱髓鞘等，从而引发形式多样的精神神经症状。近年来研究发现SAP时致使胰腺坏死的主要物资是PLA，并发现PLA是致使PCS的重要物资。根据其水解磷脂酰胆碱中的不同酯键，PLA可分为PLA1和PLA2两类。PLA2据其来源不同，可分为两种：可溶性PLA2和膜耦联性PLA2。前者是胰腺、唾液腺、前列腺的分泌产物，主要通过改变吞噬细胞功能参与炎症疾病的病理进程。此酶被胰蛋白酶及胆酸激活后，可将胰液中的卵磷脂与脑磷脂转变成溶血卵磷脂与溶血脑磷脂，二者具有高度细胞毒性，能破坏细胞的磷脂层，并可透过血脑屏障（bloodbrainbarrier，BBB）进入脑循环，引发脑组织出血、脑软化及神经纤维脱髓鞘。膜耦联PLA2正常生理条件下参与细胞新陈代谢调理，包括细胞膜磷脂转换、细胞毒性作用、花生四烯酸（AA）及前列腺素（PG）和刺激耦联作用，保持生理性细胞内外信号传递及内环境稳定。病理条件下膜耦联PLA2激活及过度分泌，影响膜结构及功能，并产生一系列炎性介质参与炎症病理进程，影响血管通透性，增进炎症细胞的渗出和趋化，对各主要脏器功能造成损伤，致使多器官衰竭（MOF）产生。国内苗毅等通过对SD大鼠颈内动脉注射精制胰PLA2，成功复制出大鼠胰性脑损伤的动物模型，实验结果显示，一定浓度PLA2可致脑和脊髓的脱髓鞘改变。赵海同等通过复制PCS动物模型，并测定其血浆和脑组织PLA2水平，发现两者均明显高于对比组。病理学见严重脑组织水肿、出血及软化，而对比组无明显变化。Tomita等应用PLA2的抑制剂可以明显减轻SAP大鼠的胰腺和脑组织伤害。以上研究结果均提示重症胰腺炎病程中胰酶的异常代谢是引发胰性脑病的重要因素。PLA2在胰性脑病病发机制中是具有非常关键作用的一种酶。
2．炎症介质国内实验和临床研究表明在AP时伴随些炎症介质血液及脑组织中明显升高，并且其升高的幅度与AP的严重程度密切相干。在AP中参与全身炎症反应的主要炎症介质有细胞因子、血小板活化因子（PFA）、花生四烯酸代谢产物等。目前炎症介质与PCS的关系还没有非常清楚。有学者认为PCS产生可能是炎症介质大量释放致全身炎症反应综合征（SIRS）的一部分。近年来研究发现炎症介质与PCS相干的主要原因是促炎细胞因子的过度表达，其中TNF-α、IL-1β、IL-6在SAP脑组织伤害的产生进程中充当了重要角色。TNF-α、IL-1β致使脑组织病理伤害的可能机制：
⑴上调粘附份子的表达及白细胞的活化，使白细胞-内皮细胞作用加强，白细胞释放氧自由基、一氧化氮、蛋白水解酶，损伤微血管内皮细胞及基底膜，使微血管通透性增加，脑水肿构成。
⑵白细胞-内皮细胞作用增进白细胞游走至血管外，释放炎性介质，致使间质的炎性损伤。TNF-α和IL-1β引诱内皮细胞、胶质细胞产生趋化因子，致使这1进程的进一步加重。⑶刺激血小板活化因子（PAF）生成，促使血小板聚集及释放反应，引诱脑微血管血栓形成及内皮细胞的破坏。
⑷介导髓鞘的炎性损伤。TNF-α、IL-1β刺激免疫细胞活化，造成对髓鞘的破坏，也可直接对髓鞘产生毒性破坏作用。Farkas用牛磺酸制备大鼠胰腺炎模型，用小份子荧光素钠及大分子伊文蓝-白蛋白示踪大脑皮层的壁层、海马、纹状体、小脑和延脑部位脑血管屏障的通透性，发现在制模后6h和24h，血-脑脊液屏障的通透性即增高，血中细胞因子TNF-α、IL-6水平也明显升高，表明TNF-α、IL-6细胞因子与血-脑脊液屏障通透性有关。脑组织病理切片示血管性脑水肿，有神经纤维脱髓鞘、多发性小动脉坏死和胶质细胞增生等。
综合上述，TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症介质在脑组织中引发典型的炎症反应，引发脑组织损伤，引发胰性脑病。
3．氧自由基的作用AP产生时中性粒细胞被激活，耗氧量明显增加，产生大量的氧自由基（OFR）。同时缺血低氧产生大量的脂性自由基，造成脑组织的损伤。在大鼠的PCS模型中发现丙二醛（MDA）的增加，过氧化物歧化酶的减少。说明自由基参与了PCS的产生、发展过程。PCS脑组织中OFR代谢产物MDA增高可能有如下机制：
⑴胆源性胰腺炎胰酶激活黄嘌呤氧化酶，该酶催化次黄嘌呤而产生OFR，OFR透过血脑屏障伤害脑组织。
⑵PLA2及其他炎性介质和伤害的血管内膜细胞都可活化血小板，释放OFR并使脑组织遭破坏，脑微血管血栓形成；脑组织缺氧可产生OFR并加重脑伤害。
4．代谢紊乱SAP时胰腺的炎症反应及炎性渗出，常引发水电解质平衡紊乱、酸碱平衡改变。血液中钠、钾、钙、镁等电解质的下降，脑细胞容易受水电解质和渗透压等变化的影响，致使脑细胞代谢障碍及脑水肿，产生颅内高压、脑膜刺激征等表现。胰腺坏死可致胰岛细胞功能障碍，胰岛素生成减少，血糖升高，渗透性利尿，和腹膜后广泛渗出，血容量减少可致肾功能不全，尿糖排除障碍，使血糖进行性升高，出现严重高渗状态，引发神经错乱和昏迷。代谢毒性物资堆积、酸碱失衡、胰岛素医治调剂不及时致使的低血糖。以上变化非常复杂。它们在PE中亦起了一定的负面作用。
5．营养缺少及低蛋白血症在SAP的病程中营养代谢出现障碍。由于患者长时间禁食、消化吸收功能障碍且得不到足够的营养补充，致使多种维生素、微量元素的缺少和SAP时腹腔内大量渗出，大量蛋白质渗透腹腔，再加上医治时只补给晶体液而致低蛋白血症，低蛋白血症使血浆胶体渗透压下落，引发或加重脑水肿，影响脑组织的微循环。维生素在脑细胞代谢进程中发挥重要作用。脂溶性VitA和VitE直接影响神经代谢，VitD作用于钙代谢，与神经传导和兴奋性有关。VitB1、VitB12、烟酸和泛酸在碳水化合物、脂肪和氨基酸代谢中作为复合酶的一部分参与代谢。这些维生素缺少都会使脑细胞营养障碍。由VitB1缺少引发的神经功能障碍称为Wernicke脑病，出现丘脑背核和乳头体伤害，使一部分认知功能丧失。VitB1是硫胺素焦磷酸盐的前体，而焦磷酸盐是3羧酸循环中丙酮酸和α-酮戊二酸的重要辅酶，VitB1缺少时转酮基酶活性下落，丙酮酸不能进入3羧酸循环，大量丙酮酸潴溜在体内经肾代谢，影响机体能量代谢和利用。以上因素便可增进脑组织炎性反应，增加胰性脑病的产生可能。
6．细菌及真菌感染SAP患者因胰腺的炎症及长时间禁食，机体消耗严重，免疫功能下落。SAP后期可能会继发细菌或真菌感染，各种病原体、毒素和抗原抗体聚合物可激活肾上腺髓质系统、补体系统、激肽系统、凝血及纤溶系统等，产生各种血管活性物资，增进脑组织炎症反应。后腹膜坏死组织感染、腹腔感染、肺部感染和霉菌感染引发的毒血症，乃至产生脓毒性休克，产生各种毒素及炎症介质，作用于脑组织，加重脑组织炎症反应。另一方面，病原体毒素可直接作用于脑细胞，破坏线粒体，使ATP合成减少，脑细胞代谢障碍，产生细胞性脑水肿。
7．其他因素酒精中毒、胰腺坏死、手术创伤等引发的代谢改变，便可增加脑组织伤害，增进胰性脑病的产生及发展。
PCS的脑组织的病理改变是典型的炎症性改变。脑组织有出血、血管周围水肿、炎症细胞浸润、反应性胶质细胞增生、小动脉闭锁、静脉淤血、弥漫性点状小出血灶、多发性多灶性小动脉及毛细血管坏死及神经纤维脱髓鞘等。
PCS通常在胰腺急性炎症1周左右起病；极少数产生在疾病恢复期，在急性胰腺炎趋于恢复期时（2周后）出现，则被定义为迟发性胰性脑病（delayedpancreaticencephalopathy，DPE）。延续1d至数周。其主要脑部临床表现为：
1．精神症状主要表现为烦躁不安，进而出现幻觉、定向障碍，谵妄或昏迷等精神症状。
2．脑膜刺激征表现为弥散性头痛、头晕、呕吐、颈强直、巴氏征阳性，大多数合并有精神运动兴奋，少有颅内高压。
3．神经症状表现痉挛、震颤，失语等，并可出现在颅神经麻痹，肌张力增强，腱反射亢进，病理反射及共济失调等。
4．脑脊髓病综合征角膜反射迟钝，水平性眼球震颤，耳聋，吞咽困难，运动性或感觉性失语，面瘫，痉挛性瘫痪，四肢强直肌肉疼痛、反射亢进或迟钝，腹壁反射消失，锥体束征和局灶性神经伤害。有时可有去皮质状态、共济失调、癫痫样发作和复视等
这些症状随胰腺炎的好转而恢复。但如出现眼球震颤，则预后较差。
1．血生化指标检查多无明显异常。近年来，鲜海涛等对血清髓鞘碱性蛋白（myelinbasicprotein，MBP）进行了检测，结果其血清MBP水平均高于未产生PCS的急性胰腺炎患者，其阳性率可达%。
2．脑脊液脑脊液检查可见少许淋巴细胞，蛋白正常或轻度升高，糖及氯化物正常。
3．脑电图所有PCS均有不同程度的脑电图改变，表现为轻、中度广泛性慢波，同步性θ及δ波，与临床病程平行，医治后有不同程度好转。
4．头颅CT检查可发现脑组织灶性坏死和多发性软化灶，脑梗死灶，小灶性出血，脑膜有强化表现及脱髓鞘改变等，但均无特异性。MRI的诊断价值较CT高。
图PCS头颅MRI表现
5．头颅MRIMRI影象学表现中，病灶主要位于脑室系统周围，如背侧丘脑、四叠体及乳头体等部位，这与维生素缺少所致使的部位伤害几近一致。病灶散布对称、呈片状是其特点。由于PCS引发脑细胞的代谢障碍、水肿，引发通透性改变从而造成脑细胞脱髓鞘损伤，故在T1W1上呈稍低信号，T2W1为混合高信号，但由于病灶靠近脑室系统，受脑室内的脑脊液影响，T2W1上出现的高信号病灶易被高信号的脑脊液掩盖，而不能显示清晰，但FLAIR序列抑制了脑脊液信号，所以显示得病灶比T2W1更加清楚。DW1呈稍高或高信号，这可能为病灶区神经原变性致使细胞毒性水肿，引发弥散明显下落；或可能为周围血管炎致使病变脑组织缺血有关（图）。
对PCS目前还没有统一的诊断标准及可靠的生化诊断指标，初期诊断困难。张鸿彦等对近15年的文献进行了整合及回顾，认为具有以下2～3点者，可斟酌诊断PCS：
⑴有AP病史（特别是SAP）。
⑵初期或恢复期出现中枢神经症状和体征，并排除其他因素而至异常。
⑶血清MBP水平升高。
⑷脑电图出现轻至中度广泛性慢波，同步性θ及δ波，中长程δ波阵发出现；脑部MRI有类似多发性硬化等表现；脑部CT有脱髓鞘等表现。
根据临床症状不同，PCS大致分为：①兴奋型：以烦躁、失眠、幻觉、定向力障碍，甚或狂躁不眠等精神症状为主；②抑制型：以淡漠、嗜睡、木僵、昏迷为主；③混合型：兴奋型或抑制型，并有面瘫、癫痫样发作等神经系统定位伤害表现。
当今由于对PE的病发机制仍不清楚，目前还没有殊效方法。现有医治方案以针对原病发与针对PE的医治为主。即对胰腺炎的医治及对脑组织炎症的医治。
1．对原病发的医治胰性脑病是在重症胰腺炎的基础上产生的脑组织炎症反应。脑部病变的轻重与胰腺炎的轻重直接相干。因此应首先医治胰腺炎症。主要的医治方案有：
⑴禁食、胃肠减压，减少胃肠液对胰腺的刺激，下降胰腺的分泌。
⑵抑制胰酶分泌：5-氟尿嘧啶（5-FU）有强烈抑制胰腺腺泡内DNA、RNA的合成作用，抑制胰腺外分泌。生长抑素（善宁或思他宁）抑制胰液、胆汁、胃液等消化液的分泌，可减少胰酶对周围组织的进一步损伤。
⑶使用抗生素：公道选用抗生素，对长时间使用第三代头孢类抗生素者，常规加用抗真菌药物，避免霉菌感染。
⑷静脉营养、纠正水电解质平衡及酸碱平衡。重症胰腺炎患者长时间禁食，易出现代谢障碍。
⑸胰岛素医治：胰腺炎常常胰岛功能受损，血糖调理功能下落。运用胰岛素控制血糖。应用时要定时监测血糖并根据血糖值及时调剂胰岛素的用量。
⑹手术医治：当并发严重的腹腔间隙综合征、急性阻塞性化脓性胆管炎或腹腔感染时，只要全身情况许可，应尽早手术。初期引流胰液和胆汁，避免胰液激活对医治SAP和PE有重要意义并且有较高的治愈率。对手术指征不明显的，盲目手术会造成“二次打击”，加重各脏器的损伤，包括脑组织。应慎重选择手术。
⑺保护重要脏器功能：对出现急性呼吸窘迫综合征初期表现者，在面罩给氧不能改良症状时，应及时插管行呼吸机辅助呼吸。对出现少尿或无尿患者，根据血压、中心静脉压决定补液的总量及速度，加用速尿或多巴胺微泵保护肾脏功能，必要时行透析医治。
⑻抗炎症介质：抑制炎症介质和细胞因子产生，有利于减轻患者胰腺炎的严重程度，下降病死率。5-FU通过上调抗炎细胞因子IL-4及IL-10，有助于控制疾病发展。皮质激素可下降血中炎症介质的水平，减轻胰腺细胞和脑细胞水肿，改良临床症状。血液透析能清除血浆中的促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1等，现主张早透析优于晚期透析。
⑼给予维生素B1：应强调对禁食时间较长的患者应给予维生素B1，大剂量维生素B1～mg/d可用于维生素缺少引发的PCS，特别是长时间禁食，通常补充维生素B1后1～2d患者意识可改良。这样可下降AP并发脑病的病死率。
2．对胰性脑病进程中的脑组织炎症的医治脑部病变主要是炎症反应。可给予以下对症医治：
⑴降颅内压医治：甘露醇、高渗糖水、地塞米松、血浆及白蛋白等都可用于降颅内压。
⑵给予冰帽降温、冬眠疗法等以减轻脑氧耗，保护脑细胞医治。
⑶神经系统营养药物：如肌苷，ATP、辅酶A、细胞色素C及维生素组成的能量合剂等。
⑷精神症状严重者应给予对症医治，如安定、氯丙嗪及其他抗精神病药物。
综合上述PCS发病率较高，病情较重，死亡率较高，且还没有有效医治方法。目前对胰性脑病的认识还没有明确，当今的研究仅处于实验室动物实验水平。对胰性脑病的病因、病生理及医治研究有待进一步深入。
本文摘自人民军医出版社出版，尤荣开编著《常见临床脑病救治》第四章第六节
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